Durante años, gran parte de la investigación sobre esclerosis múltiple se concentró en un mismo escenario: la mielina. Ese recubrimiento que protege las conexiones nerviosas y que, en las personas con EM, termina siendo atacado por el sistema inmunitario. Sin embargo, mientras la ciencia observaba cómo se deterioraba el “cableado” cerebral, otro proceso igual de silencioso avanzaba en paralelo dentro del cerebro de miles de pacientes: la desaparición progresiva de neuronas en áreas relacionadas con la memoria, el pensamiento y la capacidad cognitiva.
Ahora, dos investigaciones publicadas en la revista científica Nature apuntan hacia una posible explicación de ese deterioro neurológico progresivo y abren una vía completamente distinta para intentar frenar la enfermedad.
Los trabajos, desarrollados por investigadores de la University of California, San Francisco, University of Cambridge y el Cedars-Sinai Medical Center, señalan que parte del avance de la esclerosis múltiple podría estar relacionado con daños acumulativos en el ADN de determinadas neuronas especialmente vulnerables a la inflamación cerebral.
Y eso cambia el enfoque.
Porque hasta ahora gran parte de las estrategias terapéuticas intentaban fundamentalmente reparar la mielina o modular la respuesta inmunitaria. Pero estos nuevos hallazgos colocan a las propias neuronas en el centro de la investigación.
Los especialistas llevan tiempo observando algo desconcertante en las resonancias magnéticas de pacientes con EM: el daño no aparecía únicamente en la sustancia blanca —donde predomina la mielina— sino también en la sustancia gris, la región cerebral donde se encuentran los cuerpos neuronales responsables de funciones cognitivas superiores.
Ese deterioro de la sustancia gris se asocia desde hace años con formas más discapacitantes y progresivas de la enfermedad, pero hasta ahora no estaba claro por qué determinadas neuronas parecían especialmente expuestas al daño inflamatorio.
Los nuevos estudios ponen el foco sobre un grupo concreto de neuronas corticales que expresan el gen CUX2, implicado en el desarrollo cerebral y la organización de circuitos neuronales complejos.
Según los investigadores, estas neuronas ya nacen sometidas a un enorme estrés biológico durante las primeras etapas del desarrollo cerebral. Para sobrevivir, dependen de mecanismos celulares capaces de reparar continuamente daños en el ADN mientras el cerebro crece y establece conexiones.
Uno de esos mecanismos depende del gen ATF4, relacionado con la respuesta celular frente al estrés.
Los investigadores comprobaron en modelos experimentales que, cuando ese sistema de protección falla, las neuronas acumulan alteraciones genéticas y pierden capacidad para mantenerse funcionales. En los modelos animales utilizados en el estudio, la ausencia de protección frente al daño del ADN terminó provocando alteraciones graves en el desarrollo cerebral.
Pero el hallazgo más relevante apareció después.
Al analizar tejido cerebral de personas con esclerosis múltiple, los científicos encontraron señales de daño genético precisamente en esas mismas neuronas vulnerables. En paralelo, observaron que la inflamación desencadenaba reacciones químicas capaces de deteriorar progresivamente el ADN neuronal.
En otras palabras: la inflamación cerebral no solo dañaría la mielina, sino también directamente la integridad genética de determinadas neuronas.
Y eso podría ayudar a explicar por qué la enfermedad continúa avanzando incluso en pacientes donde parte de la actividad inflamatoria parece controlada.
Steve Fancy, investigador del Instituto Weill de Neurociencias de la UCSF y uno de los autores de ambos trabajos, considera que estos resultados obligan a replantear parte de la estrategia terapéutica frente a la EM progresiva.
El objetivo ya no sería únicamente favorecer la remielinización, sino también proteger directamente las neuronas frente al deterioro genético provocado por la inflamación persistente.
Ese cambio de enfoque resulta especialmente importante en las formas progresivas de esclerosis múltiple, donde muchos pacientes continúan acumulando discapacidad pese a los avances terapéuticos logrados en los últimos años.
La esclerosis múltiple afecta actualmente a más de 2,8 millones de personas en todo el mundo, según datos de la Multiple Sclerosis International Federation. En España, diferentes sociedades científicas estiman que más de 55.000 personas conviven con la enfermedad, especialmente mujeres jóvenes, ya que el diagnóstico suele producirse entre los 20 y los 40 años.
Y aunque los tratamientos inmunomoduladores han cambiado radicalmente el pronóstico de muchos pacientes, la progresión neurológica sigue siendo uno de los grandes desafíos pendientes.
Por eso estos nuevos trabajos han despertado tanto interés dentro del ámbito neurocientífico.
David Rowitch, profesor de Pediatría en la Universidad de Cambridge y otro de los responsables del estudio, considera que estas neuronas vulnerables podrían funcionar como una especie de “sensor temprano” del deterioro cerebral en esclerosis múltiple.
La idea es especialmente relevante porque permitiría intentar intervenir antes de que el daño neuronal se vuelva irreversible.
Además, distintos grupos internacionales llevan años alertando de que la neurodegeneración progresiva en la EM probablemente responde a mecanismos mucho más complejos de lo que se pensaba inicialmente. Publicaciones recientes en revistas como The Lancet Neurology o Brain han insistido precisamente en la necesidad de comprender mejor cómo interactúan inflamación, envejecimiento cerebral y degeneración neuronal.
Y ahí este nuevo descubrimiento puede marcar un punto de inflexión.
Porque si se confirma que proteger el ADN neuronal ayuda a ralentizar la progresión de la enfermedad, podrían abrirse futuras líneas terapéuticas completamente distintas a las actuales.
Aun así, los propios investigadores insisten en la prudencia.
Se trata de investigación básica y todavía queda un largo camino antes de trasladar estos hallazgos a tratamientos clínicos reales. Pero el descubrimiento sí ofrece algo especialmente importante en enfermedades neurodegenerativas: nuevas preguntas y nuevas posibilidades.
Mientras tanto, miles de pacientes continúan conviviendo diariamente con fatiga extrema, problemas de movilidad, alteraciones cognitivas y una incertidumbre constante sobre cómo evolucionará la enfermedad con el paso de los años.
Por eso, cada avance que permita comprender mejor qué ocurre realmente dentro del cerebro de una persona con esclerosis múltiple no solo tiene valor científico. También representa una esperanza para quienes llevan años esperando respuestas frente a una enfermedad que, todavía hoy, sigue siendo profundamente imprevisible.
