Específicamente, en este nuevo trabajo, publicado en
The Journal of Immunology, se ha identificado un mecanismo biológico clave que actúa como ‘interruptor de apagado’ en el LBDCG. Los resultados demuestran que la proteína HDAC7 que desempeña una doble función: es esencial para la formación de un sistema inmunitario sano y,
cuando desaparece en las células tumorales,la enfermedad s
e vuelve significativamente más agresiva. Además, el equipo ha demostrado que al
restaurar HDAC7 en células cancerosas, se puede ralentizar, o incluso detener, el crecimiento tumoral.
Según explica a DM Mar Gusi-Vives, investigadora en el Instituto Josep Carreras y primera autora del estudio, reforzar esta proteína podría significar un apoyo para el sistema inmunitario con el objetivo de atacar, con más eficacia, a este tipo de cáncer. “Más que aumentar las ‘reservas’ para combatir este tipo de tumores, reforzar HDAC7 ayudaría a asegurar la calidad de nuestras defensas, puesto que el centro germinal es el lugar donde los linfocitos B maduran para convertirse en células plasmáticas, que son las que producen los anticuerpos funcionales para nuestro organismo”. A su juicio, lo que demuestra la nueva investigación es que “si no hay suficiente HDAC7 el proceso se puede detener y el sistema inmune puede no llegar a generar estas células especializadas“.
Encontrar la manera de reforzar los niveles de HDAC7 en este tipo de linfoma es, precisamente, uno de los objetivos actuales de este grupo de investigación. De hecho, “estamos tratando de reactivar la expresión de HDAC7 mediante el desarrollo de terapias de precisión que permitan revertir su represión, aumentando así la capacidad de producir linfocitos B maduros y funcionales. Previamente, en el laboratorio, ya hemos identificado una combinación farmacológica que induce la expresión de HDAC7 en un subtipo de leucemia pediátrica”.
Entrenamiento intensivo
Cuando el sistema inmunitario se enfrenta a un virus o una bacteria nuevos, los linfocitos B se concentran rápidamente en los centros germinales de los ganglios linfáticos. En este entorno, se puede decir que los linfocitos B se someten a un ‘entrenamiento’ intensivo: proliferan con rapidez, afinan su capacidad para reconocer al patógeno con mayor precisión y se diferencian en células altamente eficaces productoras de anticuerpos. Este proceso es fundamental para una respuesta inmunitaria eficaz. El equipo del citado instituto, dirigido por Maribel Parra y, en el que además de Gusi-Vives también se encuentra Ainara Meler, ha demostrado que HDAC7 actúa como un regulador central de este proceso, pues sin HDAC7, el ‘entrenamiento’ del sistema inmunitario no da resultados.
En el LBDCG, y al estudiar muestras tumorales de pacientes, han observado que muchas presentaban niveles reducidos de este factor regulador clave. Además, el análisis de datos de supervivencia de 292 pacientes con LBDCG mostró que aquellos cuyos tumores mostraban bajos niveles de HDAC7 tenían un pronóstico significativamente peor que aquellos con niveles más cercanos a la normalidad. En este sentido, HDAC7 actúa como un interruptor natural del cáncer: su pérdida favorece la progresión de la enfermedad.
Gusi-Vives explica que la agresividad en estos tumores surge porque sin HDAC7 las células B no siguen su proceso de maduración y se dedican a dividirse sin control. “Esta deficiencia de HDAC7 no se produce por un defecto o mutación en el gen original, si no que su producción normal está bloqueada impidiendo que ésta pueda hacer su función. Para poder restaurar la expresión óptima de HDAC7, estamos tratando de identificar las causas del bloqueo de expresión de HDAC7, y así poder desbloquear su silenciamiento”.
El beneficio clínico principal de la nueva investigación se centra en el desarrollo de nuevas terapias potenciales enfocadas a inducir HDAC7 en células de linfoma, en lugar de terapias más inespecíficas. “Nuestro objetivo es ‘reeducarlas’ para que dejen de ser cancerosas, es decir, que las células del linfoma dejen de comportarse como células tumorales agresivas y empiecen a madurar hacia linfocitos B funcionales. De esta forma, el tumor sería también más vulnerable a las terapias ya existentes”, señala la investigadora.
Encender el interruptor: una posible estrategia terapéutica
El hallazgo más prometedor del estudio procede de experimentos realizados en el laboratorio en los que el equipo restauró de forma artificial la expresión de HDAC7 en células tumorales de LBDCG. El efecto fue claro: las células cancerosas dejaron de proliferar, comenzaron a morir y los tumores se redujeron significativamente al reactivar ese ‘interruptor’. Estos resultados, según los autores, apuntan a que HDAC7 actúa como un supresor tumoral natural, encargado de controlar la proliferación de los linfocitos B y cuya pérdida contribuye directamente al desarrollo y progresión del cáncer.
Sobre si se podría realizar una estrategia similar en procesos en los que también se pierde la proteína HDAC7, Gus-Vives afirma que, efectivamente, esta es una estrategia prometedora en varios cánceres hematológicos. “Este defecto que hemos descrito en la maduración de las células sanguíneas ocurre también en otros tipos de linfoma derivados de centro germinal, así como también en leucemia linfoblástica aguda. En todos los casos, la pérdida de HDAC7 se asocia a una mayor agresividad de la enfermedad. Por ello, restaurar HDAC7 podría ser una estrategia de aplicación más amplia para desbloquear la maduración celular y frenar la progresión de varios tipos de cáncer hematológicos afectando que se originan en los linfocitos B”.
Miembros del grupo de investigación, dirigido por Maribel Parra, del Instituto Josep Carreras. Foto: IJC.
