La posición de una mutación RELA puede dar forma a los síntomas, la gravedad y la respuesta al tratamiento
No todos los genes rotos fallan de la misma manera: algunos simplemente dejan de funcionar, mientras que otros interfieren con lo que todavía funciona.
Investigadores de la Universidad de Hiroshima han identificado un límite crítico dentro del gen inmunorregulador llamado RELA que ayuda a predecir cómo las mutaciones dañinas causan enfermedades. Sus hallazgos podrían mejorar el diagnóstico y el tratamiento de pacientes con una enfermedad inflamatoria hereditaria rara.
El estudio fue publicado en el Journal of Allergy and Clinical Immunology el 13 de marzo.
RELA produce una proteína que juega un papel importante en las respuestas inmunitarias, la supervivencia celular y la inflamación. Las mutaciones en una copia del gen RELA pueden causar una condición conocida como deficiencia de RELA autosómica dominante. Los pacientes pueden desarrollar úlceras bucales y genitales recurrentes, inflamación intestinal y, en algunos casos, síntomas autoinflamatorios más amplios. Hasta ahora, solo se ha confirmado que 45 personas de 17 familias tengan esta deficiencia en todo el mundo.
“En la deficiencia de RELA autosómica dominante, las manifestaciones clínicas difieren dependiendo de la naturaleza de la variante”, dijo Satoshi Okada, profesor de la Escuela de Posgrado de Ciencias Biomédicas y de la Salud de la Universidad de Hiroshima y autor correspondiente del estudio.
Algunas mutaciones conducen a la haploinsuficiencia, en la que el cuerpo no produce suficientes proteínas funcionales. Otros causan un efecto dominante-negativo, en el que la proteína anormal interfiere con la normal.
Buscando una forma de predecir con precisión qué tipo de mutación es responsable de qué efecto, el equipo estudió a ocho pacientes de cinco familias con deficiencia de RELA autosómica dominante. Sus resultados identificaron la prolina del aminoácido en la posición 290 (P290) como una línea divisoria clave en la proteína RELA.
“Las variantes de RELA con un codón de parada ubicado N-terminal al aminoácido P290 exhiben haploinsuficiencia, mientras que las variantes de RELA con un codón de parada ubicado en C-terminal a P290 exhiben un efecto negativo dominante”, dijo Okada.
Un codón de parada es una secuencia de nucleótidos en el ARNm que, al igual que un punto al final de una oración, indica a la célula que termine la síntesis de proteínas. Si el codón de parada ocurre temprano, antes de P290 (o cerca del extremo N-terminal de la proteína), la copia genética defectuosa a menudo no puede producir una proteína utilizable, dejando solo una copia funcional y causando una escasez de proteína RELA. Si el codón de parada ocurre más tarde, después de P290 (o cerca del extremo C-terminal), la célula puede producir una proteína acortada que interfiere con la normal y puede desencadenar una inflamación más grave.
Comprender la distinción podría tener valor clínico directo. Los pacientes que llevaban variantes negativas dominantes respondieron menos bien a los corticosteroides y más a menudo requirieron terapias biológicas, en particular los medicamentos contra el factor de necrosis tumoral (anti-TNF).
“Nuestros hallazgos ofrecen un indicador que podría ayudar a los médicos a interpretar las mutaciones RELA recién descubiertas más rápidamente y, por lo tanto, elegir tratamientos más apropiados antes en el curso de la enfermedad”, dijo Okada.
Sin embargo, no todas las variantes son fáciles de clasificar. Las mutaciones de Missense, que alteran un solo aminoácido en lugar de crear una señal de parada temprana, aún requieren pruebas de laboratorio, ya que sus efectos no se pueden predecir solo desde la ubicación.
“Determinar de manera confiable el impacto funcional de las variantes de missense de RELA sigue siendo un desafío sin cumplido y una prioridad importante para futuras investigaciones”, dijo Okada.
Este estudio fue apoyado por la Sociedad Japonesa para la Promoción de la Ciencia (JSPS) KAKENHI, la Agencia de Investigación y Desarrollo Médico de Japón (AMED), el Programa para Acelerar la Investigación Médica HK2-MIRAI y el Programa para la Formación de las Universidades de Investigación de Pico de Japón (J-PEAKS).
Otros y Chia-Chi Lo de la Universidad de Chang Gung, Taiwán; Djalila Mekahli de KU Leuven y Hospitales Universitarios de Lovaina, Bélgica; Dusan Bogunovic de la Universidad de Hiroshima, Japón, y el Centro Médico de la Universidad de Columbia, Estados Unidos; Stephanie Boisson-Dupuis de la Universidad Rockefeller, Estados Unidos, el Laboratorio de Genética Humana de Enfermedades Infecciosas, y la Universidad Paris Cité, Francia; y Cheng-Lung Ku de la Universidad Chang Gung y el Hospital Conmemorativo Chang Gung, Taiwán.
Acerca de la Universidad de Hiroshima
Desde su fundación en 1949, la Universidad de Hiroshima se ha esforzado por convertirse en una de las universidades más destacadas y completas de Japón para la promoción y el desarrollo de la beca y la educación. Consta de 12 escuelas para nivel de pregrado y 5 escuelas de posgrado, que van desde ciencias naturales hasta humanidades y ciencias sociales, la universidad se ha convertido en una de las universidades de investigación integral más distinguidas de Japón. Sitio web en inglés: https://www.hiroshima-u.ac.jp/en
FUENTE: Asia Research News
