Investigadores del Instituto de Tecnología Stevens han identificado un mecanismo que ayuda a explicar cómo el cáncer colorrectal (CCR) se desarrolla, persiste y resiste el tratamiento. La investigación, publicada en la revista Cell Death & Disease, muestra que las células intestinales maduras que vuelven a un estado similar a las células madre pueden sostener el crecimiento tumoral de manera más efectiva que las células madre intestinales mutadas, un hallazgo que podría informar nuevas estrategias de desarrollo de medicamentos centradas en la prevención de la recurrencia del CRC.
“Nuestro estudio sugiere que los cánceres intestinales pueden surgir no solo de células madre dañadas, sino también de células que vuelven a células cancerosas similares a tallos”, dijo el autor principal Ansu Perekatt, PhD, profesor asistente de química y biología química en el Instituto de Tecnología Stevens, “y pueden contribuir a por qué el cáncer colorrectal puede ser diverso y resistente al tratamiento”.
El cáncer colorrectal es la segunda causa principal de muerte relacionada con el cáncer en todo el mundo. Se sabe que las células madre cancerosas desempeñan un papel en el crecimiento tumoral, la metástasis, la resistencia al tratamiento y la recaída. El nuevo estudio se centró en comprender cómo surgen estas poblaciones de células madre que causan cáncer dentro del epitelio intestinal.
Se han propuesto dos modelos diferentes sobre cómo puede desarrollarse el cáncer colorrectal. La creencia más extendida es el modelo “de abajo hacia arriba”, que sugiere que las mutaciones en las células madre inician la formación de tumores. En comparación, el modelo “de arriba hacia abajo” sugiere que las células epiteliales maduras adquieren mutaciones, se desdiferencian en células similares a los tallos y luego impulsan el crecimiento tumoral. Las características histológicas observadas en muchos tumores colorrectales humanos han sugerido un origen luminal, o de arriba hacia abajo.
En condiciones normales, las células madre positivas para Lgr5 residen en las criptas intestinales y su función es reponer el revestimiento intestinal. A medida que su descendencia migra de las criptas hacia las vellosidades en las paredes del intestino, dejan de dividirse y se convierten en células maduras especializadas. Sin embargo, investigaciones anteriores han demostrado que el epitelio intestinal es altamente plástico y que las células diferenciadas pueden recuperar las características de las células madre bajo ciertas condiciones.
Para comprender mejor la biología de estas vías, Stevens empleó un modelo de ratón que llevaba la pérdida de función Smad4 y las mutaciones de ganancia de función de la β-catenina, para imitar dos impulsores comunes del cáncer colorrectal humano. Luego rastrearon el comportamiento tanto de las células madre como de las células epiteliales diferenciadas.
Los investigadores también realizaron la secuenciación de ARN unicelular para caracterizar las poblaciones celulares que surgieron durante el inicio y la progresión del tumor, lo que les permitió comparar las células madre mutantes que residen en las criptas con células similares a la tronco derivadas de la desdiferenciación que surgen en las vellosidades.
Los datos mostraron que las células madre mutantes positivas a Lgr5 en las criptas estaban en desventaja competitiva. Si bien portaban mutaciones asociadas al cáncer, muchas fueron desplazadas y finalmente reemplazadas por células madre normales. Al mismo tiempo, un subconjunto de células progenitoras y epiteliales se sometió a la desdiferenciación y a las propiedades de las células madre adquiridas, lo que las hace capaces de sostener el crecimiento tumoral.
“No sabemos por qué cambian y por qué solo cambia un subconjunto”, dijo Perekatt. “Es muy aleatorio, muy esporádico. Pero cuando cambian, desarrollan tumores”.
Según el estudio, las células epiteliales de diferenciación mostraron una expresión temprana tanto de CD44 como de Lgr5, marcadores asociados con la iniciación del tallo y la iniciación del tumor. El equipo de Stevens también encontró una activación anormal de la señalización de Notch en las células epiteliales de las vellosidades antes de la formación de estructuras de cripta asociadas al tumor, lo que sugiere que esta vía puede contribuir a la adquisición de propiedades similares al tallo.
Las células derivadas de la desdiferenciación mostraron independencia del factor de crecimiento, lo que les permite proliferar sin depender del entorno de nicho de apoyo que normalmente requieren las células madre. También exhibieron adaptaciones metabólicas asociadas con la supervivencia tumoral.
El estudio también encontró evidencia de heterogeneidad de las células madre dentro de los tumores. El análisis de células unicelulares identificó poblaciones con distintos estados proliferativos, de señalización y metabólicos. Un grupo de células madre mutantes exhibió firmas genéticas asociadas al cáncer y similares a las células madre embrionarias, mientras que otros grupos parecían más tranquilos.
“Nuestros hallazgos sugieren que las adaptaciones metabólicas y la heterogeneidad de las células madre impulsada por la desdiferenciación pueden mejorar la adaptabilidad y conferir una ventaja selectiva que impulsa la tumorigénesis de arriba hacia abajo”, escribieron los investigadores.
Los hallazgos tienen implicaciones para las estrategias de tratamiento actuales y futuras. Muchas terapias se centran en eliminar las células cancerosas que crecen activamente, pero el estudio sugiere que las células similares a los tallos generadas a través de la desdiferenciación pueden seguir siendo capaces de regenerar tumores después del tratamiento. Apuntar a los mecanismos que permiten que las células epiteliales maduras vuelvan a un estado similar al tallo podría resultar un método efectivo para prevenir la recurrencia del cáncer.
“Si solo estás tratando las células que se vuelven cancerosas sin apuntar a las células que adquirieron el tallo de novo, es probable que el cáncer vuelva”, dijo Perekatt. “Por lo tanto, es realmente importante entender qué causa esta reversión a la talidad del tallo, con el fin de desarrollar terapias nuevas y efectivas para los cánceres colorrectales”.
La investigación futura se centrará en preguntas sin respuesta planteadas por el estudio, incluida la fuente de las señales de Notch que desencadenan la desdiferenciación, los programas transcripcionales activados durante este proceso y las vulnerabilidades metabólicas de las células tumorales similares a los tallos resultantes.
FUENTE: Inside Precisión Medicine
