Una novedosa plataforma de degradación de proteínas dirigida a células evita la maquinaria del huésped, eliminando la necesidad de administración biológica repetida
Una única infusión de células CAR-T modificadas genéticamente podría cambiar el tratamiento de la artritis reumatoide. Un equipo de investigadores de la Universidad de Tsinghua (China) ha desarrollado una innovadora terapia celular capaz de eliminar de forma continuada el factor de necrosis tumoral (TNF), una de las principales proteínas responsables de la inflamación en esta enfermedad autoinmune. Los resultados, publicados en la revista ‘hLife’, muestran que una sola administración consiguió prevenir y tratar la artritis reumatoide en modelos animales, manteniendo sus efectos durante más de un año.
La artritis reumatoide afecta a unos 18 millones de personas en todo el mundo y, en la actualidad, la mayoría de los pacientes necesitan tratamientos biológicos durante años o incluso décadas. Uno de los fármacos más utilizados es el adalimumab, un anticuerpo que bloquea el TNF y que debe administrarse mediante inyecciones periódicas, normalmente cada dos semanas. Sin embargo, con el paso del tiempo muchos pacientes desarrollan anticuerpos contra el propio medicamento, lo que reduce su eficacia, además de aumentar el riesgo de infecciones al mantener bloqueada esta molécula del sistema inmunitario durante largos periodos.
Con el objetivo de superar estos problemas, los investigadores diseñaron unas células CAR-T completamente distintas a las utilizadas hasta ahora en oncología. Mientras que las terapias CAR-T convencionales están programadas para reconocer y destruir células tumorales, estas nuevas células, denominadas TNFR1T IF, han sido modificadas para capturar, introducir en su interior y degradar específicamente el TNF circulante. En lugar de limitarse a neutralizar esta proteína inflamatoria, la eliminan de forma continuada, actuando como un “medicamento vivo” capaz de renovarse por sí mismo.
Los experimentos demostraron que una única infusión fue suficiente para reducir los niveles de TNF hasta valores prácticamente normales y controlar la enfermedad en todas las fases estudiadas en ratones modificados genéticamente para desarrollar una artritis similar a la humana. Además, la eficacia obtenida fue comparable a la conseguida con dosis elevadas y repetidas de adalimumab, pero sin necesidad de nuevas administraciones ni riesgo de desarrollar anticuerpos frente al tratamiento.
“Los fármacos biológicos anti-TNF existentes se basan en la neutralización en lugar de la degradación”, explica el profesor Min Peng, autor principal del estudio. “Al emplear una plataforma celular exógena, las células CAR-T, para llevar a cabo esa degradación evitamos esta limitación. Nuestra visión es una intervención única que proporcione años de beneficio sostenido a pacientes con enfermedades inflamatorias crónicas”, señala.
Uno de los principales avances del trabajo ha sido conseguir que estas células permanezcan activas durante largos periodos sin necesidad de quimioterapia previa, un requisito habitual en las terapias CAR-T utilizadas contra el cáncer. Para lograrlo, el equipo empleó la herramienta de edición genética CRISPR-Cas9 y eliminó dos genes relacionados con la supervivencia celular, permitiendo que las células se expandieran y persistieran durante más de un año en ratones inmunocompetentes. Asimismo, los investigadores incorporaron un “interruptor de seguridad” que permite eliminar las células mediante un anticuerpo específico en caso de que aparezcan efectos adversos.
El estudio también aporta datos tranquilizadores sobre la seguridad de esta estrategia. A pesar de reducir de forma mantenida el TNF, los animales conservaron su capacidad para responder frente a infecciones bacterianas y no se detectaron alteraciones relevantes en órganos ni en el funcionamiento del sistema inmunitario durante el seguimiento realizado. Los autores explican que la terapia disminuye el exceso de TNF asociado a la enfermedad, pero no elimina completamente esta proteína, necesaria para mantener una respuesta inmunitaria normal.
Un avance para más enfermedades inflamatorias
Más allá de la artritis reumatoide, los investigadores consideran que esta plataforma podría aplicarse a otras enfermedades inflamatorias. La misma estrategia podría adaptarse para eliminar otras citocinas implicadas en patologías autoinmunes, como la IL-1β, la IL-4 o la IL-17, e incluso dirigirse contra agregados de proteínas relacionados con enfermedades neurodegenerativas como el alzhéimer. De este modo, las células CAR-T dejarían de limitarse a destruir células para convertirse en herramientas capaces de eliminar proteínas responsables de múltiples enfermedades.
No obstante, los autores insisten en que estos resultados corresponden a una investigación preclínica. Aunque el modelo utilizado reproduce una forma muy agresiva de artritis dependiente del TNF y los datos obtenidos son prometedores, todavía será necesario confirmar la seguridad y la eficacia de esta terapia en ensayos clínicos con personas. En ese escenario, los pacientes que más podrían beneficiarse serían aquellos con artritis reumatoide grave que inicialmente responden a los inhibidores del TNF, pero que con el tiempo dejan de hacerlo por la aparición de anticuerpos frente al tratamiento.
Si estos resultados consiguen trasladarse a la práctica clínica, la propuesta de la Universidad de Tsinghua supondría un cambio de paradigma en el tratamiento de las enfermedades inflamatorias crónicas. Frente a los medicamentos que requieren administraciones repetidas durante años, esta nueva generación de células CAR-T aspira a ofrecer un efecto terapéutico prolongado tras una única infusión, abriendo la puerta a tratamientos mucho más duraderos y personalizados para millones de pacientes.
FUENTE: ConSalud.es
