Un marco unificado para explicar uno de los principales impulsores del cáncer

En un raro par de artículos publicados consecutivamente en la revista Genes & Development, los equipos de investigación dirigidos por la autora senior Anindya Bagchi, Ph.D., profesora asociada del Programa de Genoma y Epigenética del Cáncer en el Instituto de Descubrimiento Médico Sanford Burnham Prebys, establecen un marco unificado que rige a uno de los reguladores maestros más poderosos del cáncer.

El gen MYC es uno de los genes impulsores más frecuentemente alterados en el cáncer humano, con su desregulación implicada en más de la mitad de todos los casos. Actúa como un regulador maestro que controla el crecimiento, la división y el metabolismo celular.

Cuando es hiperactivo, el MYC obliga a las células a un crecimiento tumoral rápido e incontrolado e impulsa cánceres agresivos y resistentes al tratamiento en prácticamente todos los tipos de tumores, desde tumores sólidos como mama y pulmón hasta cánceres de sangre como la leucemia.

Históricamente, el MYC se ha considerado “no farmacológico” porque la proteína MYC carece de los típicos bolsillos de unión dirigidos por los medicamentos tradicionales de moléculas pequeñas, lo que deja a los médicos con pocas formas directas de cerrar los tumores impulsados por el MYC.

“Estas publicaciones emparejadas y consecutivas cuentan una historia notable sobre desenredar un misterio de larga data en la biología del cáncer, un misterio que traté de resolver como parte de mi propio doctorado hace dos décadas”, dijo Paul Boutros, Ph.D., MBA, director del centro de cáncer designado por el Instituto Nacional del Cáncer en Sanford Burnham Prebys. “Es un logro increíble de Bagchi, y realmente refleja el calibre y el impacto de la ciencia del descubrimiento que define a nuestro centro de cáncer”.

PVT1 emerge como centro de control

Los nuevos estudios se centran en una región adyacente a MYC en el cromosoma humano 8q24, conocido como locus de Translocación de Variante de Plasmocitoma 1 (PVT1). Un trabajo anterior en el laboratorio de Bagchi había demostrado que la PVT1 es esencial para el crecimiento tumoral impulsado por MYC, pero el mecanismo era desconocido.

Los documentos emparejados resuelven este rompecabezas con una respuesta inesperada: PVT1 es un centro regulador activo para la actividad de MYC, codificando dos nuevas proteínas que desempeñan un papel clave en la habilitación de MYC en estos cánceres.

“Estos dos estudios muestran que no tienes que golpear el MYC directamente para controlar los cánceres impulsados por el MYC”, dijo Bagchi. “Al descubrir moléculas clave de las que depende MYC, estamos abriendo un nuevo conjunto de puntos de entrada terapéuticos para tumores que durante mucho tiempo se han considerado más allá del alcance de las terapias dirigidas”.

Firefox ayuda a mantener MYC

En el primer artículo, Bagchi y sus colegas se centraron en la PVT1, hasta ahora se consideraba un ARN largo no codificante adyacente al MYC y frecuentemente se coamplificaba con el MYC en muchos cánceres.

Investigaciones anteriores habían demostrado que PVT1 aumenta la actividad de MYC, pero el nuevo estudio reveló que PVT1 lo hace generando un ARN circular (CircPVT1) que codifica una nueva proteína que los investigadores llamaron Firefox. Determinaron que Firefox es esencial para la señalización oncogénica mediada por MYC, la cascada de eventos moleculares que impulsan el crecimiento, la supervivencia y la propagación incontrolados de las células cancerosas.

Cuando los investigadores agotaron Firefox, la abundancia de proteínas MYC y la producción transcripcional disminuyeron. En modelos animales de cánceres impulsados por MYC, el agotamiento inducido de Firefox redujo significativamente el crecimiento tumoral.

“Firefox se comporta como un ayudante crítico que MYC necesita para transformar completamente una célula en una célula cancerosa”, dijo Bagchi. “Si eliminas Firefox, MYC pierde gran parte de su poder, lo que hace que Firefox sea un objetivo potencial de drogas muy atractivo en los tumores impulsados por MYC”.

Honeybadger quita un freno

En el segundo artículo, Bagchi y sus colegas examinaron un segundo tipo de reordenamiento estructural en PVT1 y descubrieron que un segmento de PVT1 se elimina constantemente debido a la translocación.

Una translocación ocurre cuando un segmento de ADN se separa de un cromosoma y se une a un cromosoma diferente.

Los investigadores descubrieron que el segmento afectado codifica un micropéptido novedoso, al que apodaron Honeybadger. El micropéptido, dijeron, actúa como un freno incorporado al crecimiento del cáncer.

Honeybadger se une directamente a KRAS, una proteína de señalización clave en el cáncer. Las formas mutadas de KRAS son los principales impulsores del crecimiento tumoral y están implicados en aproximadamente el 25 % al 30 % de todos los cánceres humanos.

Al unirse a KRAS, Honeybadger amortigua la vía de señalización RAS-MAPK en condiciones normales. Cuando las translocaciones de PVT1 eliminan la región de codificación Honeybadger, se elimina el freno, lo que permite que KRAS de tipo salvaje hiperactive la señalización MAPK.

Esto, a su vez, estabiliza la proteína MYC y amplifica su producción de cáncer, incluso en tumores que carecen de mutaciones KRAS. El resultado es un doble golpe: ganancia de la oncoproteína Firefox y pérdida del supresor tumoral Honeybadger, que aumenta sinérgicamente la producción de MYC y ayuda a explicar el pronóstico particularmente malo de los cánceres reordenados por PVT1.

“La sorprendente lección de estos dos documentos es que PVT1 no es solo un vecino pasivo de MYC. Es un centro regulatorio activo que puede alimentar o restringir los cánceres impulsados por MYC, dependiendo de cuál de sus productos esté presente”, dijo Bagchi.

“Juntos, los documentos establecen un mecanismo de ‘doble golpe’: una sola alteración estructural en PVT1 preserva simultáneamente un oncogéneno (Firefox) y elimina un supresor tumoral (Honeybadger), con ambos cambios convergiendo para amplificar la actividad de MYC. Esto hace que PVT1 y sus proteínas codificadas sean una fuente especialmente rica de nuevos biomarcadores y posibles objetivos terapéuticos”.

Del mecanismo a las pistas de drogas

Bagchi dijo que el equipo de investigación planea investigar cómo Firefox y Honeybadger se comportan en tipos adicionales de cáncer y trabajar con colaboradores para comenzar a desarrollar prototipos de estrategias terapéuticas.

“Nuestro objetivo es traducir estos descubrimientos básicos en enfoques terapéuticos de primera clase que, en última instancia, podrían beneficiar a los pacientes con tumores impulsados por MYC, que actualmente tienen opciones de tratamiento específicas muy limitadas”, dijo.

FUENTE: Medical Xpress