Investigadores del Instituto Wellcome Sanger identifican mutaciones adquiridas en células inmunitarias que podrían estar detrás de enfermedades autoinmunes como Hashimoto o Graves y cambiar el enfoque futuro de los tratamientos
Una nueva investigación publicada en la revista Nature sugiere que determinadas enfermedades autoinmunes podrían estar impulsadas por mutaciones adquiridas en las propias células inmunitarias, unos cambios en el ADN que eliminarían los mecanismos naturales de control del sistema inmune. El hallazgo apunta a un papel hasta ahora desconocido de las mutaciones somáticas -alteraciones genéticas que aparecen a lo largo de la vida y no se heredan- en enfermedades distintas del cáncer.
El trabajo ha sido liderado por investigadores del Instituto Wellcome Sanger, del Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust (CUH), de la Universidad de Cambridge y otros colaboradores internacionales. El equipo utilizó técnicas avanzadas de análisis genético para estudiar enfermedades autoinmunes de la tiroides, concretamente la enfermedad de Hashimoto y la enfermedad de Graves, dos de las principales causas de disfunción tiroidea en la población.
Las enfermedades autoinmunes engloban un amplio grupo de patologías en las que el sistema inmunitario ataca por error tejidos sanos del organismo al identificarlos como amenazas externas. Entre ellas se encuentran la artritis reumatoide, el lupus, la esclerosis múltiple o la diabetes tipo 1. Según recuerdan los investigadores, estas enfermedades afectan a entre el 5 y el 10% de la población mundial, aunque sus mecanismos moleculares siguen sin conocerse completamente.
El estudio se centra en las mutaciones somáticas, alteraciones genéticas que aparecen con el paso del tiempo en distintas células del organismo. Estas mutaciones son bien conocidas por su papel en el cáncer, pero desde hace décadas algunos científicos planteaban la hipótesis de que también podrían participar en enfermedades autoinmunes. El problema, hasta ahora, era la dificultad técnica para detectarlas fuera del contexto oncológico.
Desde la década de 1950 se había propuesto que mutaciones en los linfocitos -un tipo de glóbulo blanco que incluye las células B- podrían “desbloquear” el sistema inmunitario y favorecer que ataque los propios tejidos. Sin embargo, mientras que el cáncer suele originarse a partir de una única célula que se multiplica de forma descontrolada, las enfermedades autoinmunes dependen de múltiples grupos celulares actuando al mismo tiempo, lo que ha dificultado enormemente la investigación de estas alteraciones.
Para analizar esta hipótesis, los investigadores recurrieron a NanoSeq, una técnica desarrollada recientemente por el Instituto Sanger que permite detectar mutaciones extremadamente raras que no son visibles mediante métodos tradicionales de secuenciación de ADN. Gracias a esta herramienta identificaron numerosas células B con mutaciones inactivadoras en genes encargados de regular el funcionamiento normal del sistema inmunitario.
Además, mediante técnicas complementarias capaces de estudiar células individuales y áreas microscópicas de tejido, observaron que muchas células B de los pacientes acumulaban múltiples mutaciones en genes clave relacionados con los puntos de control inmunológicos. Entre ellos destacaban TNFRSF14 y CD274 (PDL1), genes que aparecían alterados de forma independiente en numerosos clones celulares de un mismo paciente.
Los investigadores comprobaron también que algunos de estos clones habían llegado a acumular hasta seis mutaciones impulsoras durante años, antes incluso de que aparecieran los síntomas clínicos. Según explican, se trata de una observación muy inesperada fuera del ámbito del cáncer. Además, recuerdan que la inactivación artificial de estos genes ya se había relacionado previamente con autoinmunidad tiroidea tanto en estudios experimentales como en pacientes sometidos a inmunoterapia frente al cáncer.
“Durante décadas, los investigadores se han preguntado si las mutaciones somáticas podrían contribuir a las enfermedades autoinmunes, pero las pruebas han sido difíciles de encontrar. Nuestros hallazgos sugieren que este proceso está mucho más extendido de lo que esperábamos. Aunque necesitamos más estudios para confirmar el papel de estas mutaciones, este trabajo podría marcar el comienzo de una nueva fase en la comprensión de las enfermedades autoinmunes”, afirma el doctor Iñigo Martincorena, autor principal del estudio en el Instituto Wellcome Sanger.
En la misma línea, el doctor Andrew Lawson, coautor principal del estudio en el Instituto Wellcome Sanger, explica que “nuestro estudio sugiere que las mutaciones somáticas en las células inmunitarias pueden desempeñar un papel importante en las enfermedades autoinmunes, una idea propuesta por primera vez en la década de 1950 que no habíamos podido investigar por falta de técnicas. Ahora que contamos con NanoSeq, que hemos desarrollado en los últimos años, podemos estudiar las mutaciones somáticas con una precisión ultraalta y explorar su contribución a las enfermedades autoinmunes, no solo al cáncer”.
Los resultados podrían tener implicaciones relevantes para el tratamiento futuro de estas patologías. Actualmente, la mayoría de terapias autoinmunes se basan en una supresión generalizada del sistema inmunitario, lo que puede aumentar el riesgo de infecciones y otras complicaciones. “Si se confirman estos hallazgos, podrían permitir, con el tiempo, diagnósticos y tratamientos más precisos que conduzcan a mejores resultados para los pacientes”, señala el doctor Pantelis Nicola, coautor principal y actualmente profesor clínico en The Christie de Mánchester.
Aunque los autores insisten en que todavía se necesitan más estudios para determinar si estas mutaciones son realmente la causa principal de la enfermedad o simplemente contribuyen a agravarla, el hallazgo ya está generando expectación en la comunidad científica. “Se trata de un enorme avance en la patogénesis de las enfermedades autoinmunes. Lo cambia todo y aclara muchas cuestiones que estaban en el aire. Me recuerda a cuando la NASA reparó la óptica del telescopio Hubble: de repente, todas las estrellas y galaxias se ven con total claridad, y hay mucho más de lo que jamás habíamos imaginado”, concluye el profesor Chris Goodnow, investigador del Instituto Garvan y de la Universidad de Nueva Gales del Sur, que no participó en el estudio.
