Investigadores identifican dos compuestos prometedores tras entrenar un modelo de aprendizaje profundo con datos de 38.650 moléculas y cribar seis millones de compuestos
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Con decenas de millones de casos anuales, la gonorrea es la segunda infección de transmisión sexual (ITS) más frecuente. Sólo en Estados Unidos, se notifican más de 600.000 casos cada año. Si no se trata, la gonorrea puede provocar graves problemas de salud reproductiva, como infertilidad en hombres y mujeres, y enfermedad inflamatoria pélvica. La infección también aumenta el riesgo de transmisión del VIH y, si el patógeno se propaga desde los genitales o la garganta a otras partes del cuerpo, puede dañar el corazón y causar meningitis y sepsis.
En este sentido, el principal desafío para controlar la enfermedad de forma más eficaz radica en la capacidad del patógeno responsable, Neisseria gonorrhoeae, de desarrollar rápidamente resistencia a los antibióticos de reciente aparición.
En este contexto, un nuevo estudio publicado en Science Translational Medicine ofrece una nueva y prometedora estrategia capaz de identificar nuevos compuestos químicos que podrían desarrollarse aún más como terapias antibióticas con alta selectividad para N. gonorrhoeae.
“Con la zoliflodacina y la gepotidacina, dos nuevos antibióticos orales han sido aprobados recientemente para tratar la gonorrea urogenital no complicada. Se trata de las primeras clases de antibióticos completamente nuevas desarrolladas para combatir esta infección en más de treinta años”, ha afirmado la Dra. Melis Anahtar, médico e investigadora, subdirectora del Laboratorio de Microbiología Clínica del Hospital General de Massachusetts (MGH).
“Sin embargo, si estos dos antibióticos se utilizan de forma generalizada, es casi seguro que el patógeno desarrollará una resistencia significativa a ellos con el tiempo”, ha vaticinado. “Hemos visto cómo el ciclo de desarrollo de resistencia se produce en tan sólo cinco a diez años tras su introducción como tratamiento de primera línea; ha ocurrido una y otra vez. Para poder prevalecer en esta constante carrera armamentística, necesitamos nuevos antibióticos que impulsen el desarrollo de nuevos fármacos”, ha explicado.
Inicialmente, los investigadores han planteado la hipótesis de que estructuras químicas completamente nuevas con actividad antimicrobiana podrían reducir drásticamente las probabilidades de que se produzca resistencia antimicrobiana, ya que también podrían dirigirse a vías celulares poco comunes en el patógeno, y que para identificar esas estructuras, los enfoques de descubrimiento antimicrobiano guiados por aprendizaje profundo podrían ser clave.
“Hemos llegado a un momento crucial en el que se ha abierto un vasto espacio químico donde se pueden sintetizar miles de millones de compuestos químicos con estructuras claramente definidas. Esto converge con las capacidades en rápida evolución del aprendizaje automático, que nos permiten explorar ese espacio teniendo en cuenta actividades biológicas muy específicas, como las nuevas actividades antimicrobianas tan necesarias”, ha sostenido James Collins, miembro del cuerpo docente principal del Instituto Wyss de la Universidad de Harvard y autor principal del trabajo. “Este estudio se basa en un conjunto de trabajos realizados en nuestro laboratorio que aprovechan la inteligencia artificial para combatir enfermedades infecciosas y aplica ese enfoque a N. gonorrhoeae para ayudar a abordar la creciente crisis de resistencia antimicrobiana de este patógeno de rápida evolución”.
Creación de un pipeline de aprendizaje automático
Para sentar las bases de su metodología, el equipo ha analizado 38.650 moléculas pequeñaspara determinar su capacidad de inhibir el crecimiento de N. gonorrhoeae en ensayos de laboratorio y, posteriormente, ha utilizado este conjunto de datos para entrenar un modelo predictivo de aprendizaje profundo. Así, han validado que el modelo es capaz de identificar moléculas con potencial actividad antibacteriana, similares a fármacos, cuyas estructuras químicas difieren de las de los antibióticos comunes.
Tras comprobar la capacidad del modelo para encontrar compuestos prometedores con actividad antigonocócica, han utilizado su modelo de IA para analizar virtualmente una biblioteca mucho mayor de aproximadamente 6 millones de compuestos. Esto ha arrojado 213 candidatosque han sido validados posteriormente. Tras una serie de ensayos de inhibición del crecimiento y resistencia antimicrobiana, así como ensayos de biología celular para excluir compuestos con toxicidades no deseadas, han logrado identificar dos compuestos con una selectividad prometedora y una gran potencia contra cepas de N. gonorrhoeae multirresistentes que, a su vez, causaban resistencia con muy baja frecuencia.
“Mediante métodos proteómicos, hemos logrado identificar el objetivo de nuestro compuesto más prometedor, denominado A1, un aminotiazol con actividad antigonocócica hasta ahora desconocida. Este compuesto se une e inhibe específicamente la enzima crucial alanina racemasa, que N. gonorrhoeae necesita para construir su pared celular”, ha explicado Anahtar.
Si bien varios antibióticos existentes inhiben el proceso de biosíntesis de la pared celular de las bacterias patógenas, el mecanismo novedoso revelado por el equipo consiste en atacar específicamente la alanina racemasa con una molécula pequeña.
De in silico a in vivo
En un siguiente paso traslacional, el equipo ha investigado si sus compuestos podrían exhibir actividad antigonocócica en el entorno tisular fisiológico de la vagina, donde la infección por N. gonorrhoeae ocurre con frecuencia. Los resultados han revelado que su primer compuesto, MP20, reduce significativamente los títulos del patógeno después de haber sido introducido en el dispositivo e interactuar con las células epiteliales vaginales.
“Si bien nuestras observaciones sobre A1 son prometedoras, se requiere una mayor validación y optimización mediante química medicinal y otros esfuerzos para convertirlo en un fármaco antimicrobiano clínicamente relevante para el tratamiento de la gonorrea”, ha matizado Anahtar.
Sin embargo, “esta plataforma de descubrimiento basada en aprendizaje profundo tiene el potencial de analizar bibliotecas químicas mucho más extensas y de gran tamaño, que se pueden generar bajo demanda, para identificar compuestos químicos inesperados como nuevos puntos de partida en programas de desarrollo de antibióticos centrados en la gonorrea”, ha concluido.
FUENTE: ConSalud.es
