Michelle Monje: “La neurociencia está cambiando la forma en la que abordamos los tumores”

La neurocientífica estadounidense explica que la relación entre el sistema nervioso y el cáncer es bidireccional y va más allá del cerebro.

Ocurrió hace más de 20 años , pero Michelle Monje no ha olvidado la rabia y la impotencia que sintió entonces ni tampoco los ojos de aquella niña de 8 años con cáncer cerebral por quien no se pudo hacer nada. “Todavía era una estudiante pero seguí su caso desde el primer día, desde el diagnóstico hasta que falleció. Y ya no pude quitarme esa enfermedad de la cabeza. Desde aquel día, no he dejado de investigar para encontrar un tratamiento”.

El recuerdo todavía emociona la voz de esta neurooncóloga de la Universidad de Stanford (EEUU), una de las líderes mundiales en el campo de los gliomas, que recientemente visitó en Madrid el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO).

Monje habla pausado y explica que este tipo de tumores, como el glioma difuso intrínseco de tronco que sufría la paciente que marcó su carrera, tienden a aparecer a unas edades determinadas y en zonas específicas del cerebro. “Por eso, lo primero que pensé fue que la investigación debía de hacerse desde el punto de vista de la neurociencia. Sabía que tenía que haber algo en el desarrollo del sistema nervioso y del cerebro que no va bien en esos casos, así que el primer paso fue tratar de entender eso para, desde ahí, buscar una cura”, subraya.

Pionera en la neurociencia del cáncer, su equipo ha descubierto una estratagema fundamental utilizada por los tumores cerebrales para crecer y hacerse fuertes: nada menos que aprovecharse de la actividad cerebral. “No es que los tumores hayan inventado nada nuevo. Una de sus estrategias es secuestrar los mecanismos normales implicados en el desarrollo y la plasticidad cerebral y subvertirlos para su propio crecimiento y progresión”, explica Monje.

El cáncer consigue integrarse en el sistema nervioso y hackearlo, de forma que, en vez de dedicarse al aprendizaje y la memoria, las señales eléctricas del cerebro pasan a fortalecer al tumor. “Hicimos varios experimentos para comprobar esa hipótesis y la primera vez que vimos claramente la actividad eléctrica en el cáncer sentí náuseas. Ahí estaba el cáncer que invade el cerebro de mis pacientes secuestrando el sistema nervioso, aprovechándose de las señales eléctricas”.

La relación entre el sistema nervioso y el cáncer es bidireccional y va más allá del cerebro, señala Monje, quien apunta, esperanzada, que “la neurociencia está cambiando la forma en la que abordamos los tumores”.

Esta vía, asegura, es una nueva y prometedora diana a la que dirigir los ataques contra el cáncer. “No creo que romper estas interacciones entre el sistema nervioso y el cáncer sea suficiente por sí misma para tratar los tumores en general, pero sí creo que puede ser un componente importante de una combinación de terapias que puedan usarse en conjunto para que los tratamientos funcionen mejor”, sostiene.

De momento, la investigación en esta línea ha iluminado otra senda terapéutica que ya ha arrojado resultados prometedores, la que se basa en el uso de células CAR-T, glóbulos blancos del propio paciente modificados genéticamente para que se dirijan específicamente a las células tumorales.

Pregunta. ¿Cómo llegaron a este planteamiento?

Respuesta. Cuando descubrimos que estos tumores no solo invadían el cerebro sino que se integraban en los circuitos nerviosos, convirtiéndose en parte de ellos, nos convencimos de que los abordajes tradicionales no iban a funcionar, no iban a poder erradicar el tumor. Necesitábamos una diana mucho más específica, algo que pudiera localizar y destruir únicamente a las células cancerosas. En ese momento, las terapias CAR-T habían empezado a mostrar eficacia frente a la leucemia, así que nos emocionamos con la idea de que también pudiera ser útil para el cáncer cerebral. Uno de los estudiantes que entonces estaba en el laboratorio, Christopher Mount, sugirió que podríamos mirar en las muestras que tenemos almacenadas para buscar en la superficie de las células dianas para las terapias CAR-T. Lo hicimos y las hallamos. Esos terribles tumores mostraban una enorme expresión en sus células de un marcador, denominado GD2, que solo estaba presente en el tejido tumoral, no en las células sanas.

P. He leído que justo en ese momento, casi por casualidad, conoció a la investigadora adecuada para hacer avanzar la investigación.

R. Así es. La inmunóloga Crystal Mackall acababa de mudarse a Stanford y abrió su laboratorio justo en el mismo edificio que el mío. De forma fortuita cuando nos conocimos nos dimos cuenta de que ella había estado trabajando en optimizar precisamente una CAR-T dirigida a GD2, así que nos pusimos a trabajar juntas. Probamos las células en modelos de ratón de glioma difuso intrínseco de tronco y funcionó. El tumor desaparecía. Fue increíble. Tanto que lo repetimos cinco veces por si nos habíamos equivocado en algo. Pero no, no nos habíamos equivocado, funcionaba, aunque siempre tuvimos muy claro que no es lo mismo curar el cáncer en ratones que hacerlo en humanos.

P. En 2020 iniciaron un ensayo en humanos con este abordaje.

R. Sí, arrancamos a finales de primavera y principios de verano. Publicamos los resultados de los primeros cuatro pacientes hace un año y medio. Observamos respuestas increíbles. Alguno de los pacientes pasó literalmente en semanas de necesitar una silla de ruedas para todo a volver a caminar. Vimos reducciones del tumor de más del 90%, pero desafortunadamente en esos primeros casos la terapia no fue lo suficientemente duradera, no se mantuvo lo suficiente, por lo que la enfermedad volvió. Seguimos trabajando para optimizar la terapia y espero que podamos publicar pronto nuevos resultados. Una de las cosas que necesitamos comprender, como mencioné antes, es el papel de la terapia celular en el contexto del sistema nervioso. Es muy probable que se produzca una importante interacción entre neuronas, células CAR-T y células cancerosas. Estamos estudiándolo ahora mismo en el laboratorio pero tengo muchas esperanzas. Creo que puede ser un importante paso adelante en una enfermedad hasta ahora letal.

P. ¿Ve una cura en el horizonte?

R. Creo que a lo largo de mi vida, en unos años, sí habrá un tratamiento efectivo y con suerte una cura para estos tumores terribles, como el glioblastoma o el glioma difuso intrínseco de tronco. Creo que estamos mucho más cerca ahora de lo que estábamos hace 10 años. Espero que en los próximos cinco o 10 años veamos grandes mejoras en resultados para los pacientes. Creo que se están haciendo grandes progresos.

P. Además de las células CAR-T, ¿qué otras armas cree que podrían ser útiles frente a los gliomas?

R. Creo que se está abriendo ante nosotros una increíble avenida que todavía estar por explorar y en la que tenemos que centrarnos. Por ejemplo, hay que poner el foco sobre tratamientos que puedan interferir entre esas interacciones entre el cáncer y el sistema nervioso de las que hablábamos antes. Es muy emocionante porque en realidad ya hay un gran arsenal de fármacos diseñados específicamente para dirigirse a determinados receptores de neurotransmisores o a los canales iónicos cuyo papel hay que explorar.En el laboratorio se han evaluado por ejemplo medicamentos contra las convulsiones o para tratar el dolor neuropático que, en modelos de glioma, han mostrado buenos resultados. Han conseguido reducir el tamaño del tumor y, en ratones, prolongar la vida de los animales. Incluso han mostrado resultados prometedores fármacos diseñados para el área cardiovascular, como los betabloqueantes. Pero todavía es algo muy preliminar y es importante evaluar fármacos específicos porque también hemos observado con algunos medicamentos justo lo contrario que se pretende, un aumento o exacerbación del tumor. Entender la neurofarmacología del cáncer es muy importante, pero se está avanzando.

P. Sigue viendo pacientes en el hospital. ¿Cómo combina la atención clínica con la investigación en el laboratorio?

R.Esa combinación ha sido y es muy importante. El cuidado de mis pacientes es lo que ha inspirado la mayoría de las hipótesis con las que luego hemos trabajado en el laboratorio. Estar con los pacientes, caminar junto a ellos, acompañarles en el proceso… no hay nada más motivador que eso. Son una fuerza que me guía. Creo que toda mi carrera científica ha estado guiada por preguntas que me surgieron mientras estaba tratando pacientes.

P. ¿Cómo ha influido en su investigación el banco de tumores que inició en 2009?

R. Ha sido clave. Todo empezó por una familia, que quería contribuir a la investigación y nos preguntó qué podía hacer y planteó esa posibilidad. Supuso contar con una herramienta realmente valiosa. Enseguida otras familias quisieron hacer lo mismo y se puso en marcha un programa para la donación temprana postmortem, lo que permite poder guardar el tejido en buen estado. Esas donaciones han permitido grandes avances y se han compartido de forma altruista con otras instituciones.Es un verdadero regalo a la investigación lo que hacen las familias, que encuentran cierto consuelo al contribuir de esa forma a la investigación. Muchas de ellas mantienen un contacto muy estrecho con el laboratorio e incluso vienen de vez en cuando a visitar las células e interesarse por lo que estamos haciendo.

P. ¿Cómo es trabajar todos los días con enfermedades tan devastadoras, con cifras de supervivencia tan bajas?

R. Es muy duro. Y lo sería aún más si dedicase el 100% de mi tiempo a ver pacientes. En ese sentido, para mí es muy importante combinar la parte clínica con el laboratorio. Y a la hora de investigar no sólo estudiar el cáncer, sino también profundizar en el desarrollo normal del cerebro. Entender cómo funciona el cerebro, entender cómo todas esas interacciones fascinantes que se producen en su interior contribuyen a procesos tan dispares como la cognición o la adicción a sustancias. Todo eso también ayuda a la investigación contra el cáncer. A raíz de la pandemia también empezamos a investigar la covid persistente y también hemos encontrado sinergias. Es como un puzzle en el que todo va encajando.

(Entrevista publicada en Diario Médico el viernes 6 de septiembre de 2024)