Un amplio estudio de asociación pangenómica con datos de más de un millón de personas incide en los actuales límites diagnósticos de las afecciones psiquiátricas.
La mitad de las personas cumplirán criterios clínicos de al menos un trastorno psiquiátrico a lo largo de su vida, y muchos los cumplen para múltiples trastornos, según reflejó un estudio epidemiológico realizado sobre población estadounidense. Ello se explica en parte porque los diagnósticos de enfermedades mentales se realizan sobre la base de signos y síntomas interpretados por un juicio clínico y por las lagunas en el conocimiento de la fisiopatología subyacente.
Una manera de avanzar en ese conocimiento es a través de la genómica. Los estudios de asociación pangenómica (GWAS, en sus siglas inglesas) han permitido identificar cientos de variantes genéticas asociadas a enfermedades psiquiátricas, allanando la investigación sobre cómo se originan estos trastornos, y desvelando posibles vías moleculares, tipos de células y circuitos neuronales implicados.
Una nueva investigación sobre el ADN de más de un millón de personas con trastornos psiquiátricos revela que existen cinco grandes firmas o perfiles genéticos comunes a 14 enfermedades diferentes. Esta clasificación busca mejorar los diagnósticos y encontrar nuevos tratamientos que funcionen en varias afecciones.
La investigación se ha llevado a cabo por el grupo internacional de científicos de 33 países, entre ellos España, que integra el Consorcio de Genómica Psiquiátrica. Publican sus hallazgos hoy miércoles en la revista Nature, encabezados por Andrew Grotzinger, del Departamento de Psicología y Neurociencia de la Universidad de Colorado, en Boulder.
Utilizando datos del genoma de 1.056.201 personas con diversas afecciones psiquiátricas, los investigadores identificaron variantes de riesgo genético y las agruparon en cinco “factores genómicos” que explicaban la mayor parte de la variación genética de los trastornos y que conectaban diferentes conjuntos de trastornos. Así, el “factor compulsivo” incluye anorexia nerviosa, el trastorno obsesivo-compulsivo, el síndrome de Tourette y cierta superposición con la ansiedad; el “factor esquizofrénico-bipolar” engloba la esquizofrenia y el trastorno bipolar; el “factor del neurodesarrollo” comprende el trastorno del espectro autista y el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH). El “factor de internalización” integra el trastorno depresivo mayor, el trastorno por estrés postraumático y los trastornos de ansiedad. Y en el “factor de consumo de sustancias” se en cuentran la dependencia del alcohol, el cannabis, la nicotina y los opioides, con cierto solapamiento con el TDAH.
“Identificamos subconjuntos de trastornos con un solapamiento genético especialmente elevado y caracterizamos los procesos biológicos implicados por su riesgo compartido”, escriben los investigadores en Nature.
Sustrato biológico
Por ejemplo, los genes del factor esquizofrenia-bipolar se expresan en gran medida en las neuronas excitadoras y en las regiones del cerebro implicadas en el procesamiento de la realidad, mientras que los genes del factor de internalización están asociados con la glía, lo que sugiere que los trastornos del estado de ánimo y la ansiedad están más estrechamente relacionados con la infraestructura cerebral que con las células que transmiten señales.
Otro rasgo biológico caracterizador se observó en el factor del consumo de sustancias, que exhibía señales específicas de cada sustancia (variantes en los genes que codifican la enzima que descompone el alcohol o receptores que responden a la nicotina). También observaron fuertes asociaciones entre este factor genómico e indicadores socioeconómicos como los ingresos y la cognición, lo que sugiere que su señal genética podría estar más entrelazada con las aspectos socioambientales.
Los hallazgos además sugieren que los factores genéticos compartidos desempeñan un papel importante en las primeras etapas del desarrollo cerebral y podrían ayudar a crear una forma más biológica de comprender las enfermedades psiquiátricas.
Nuevas terapias o reposicionamiento
“Esta evidencia debería contribuir sustancialmente a los debates en curso sobre los límites diagnósticos entre trastornos como el trastorno bipolar y la esquizofrenia”, apuntan los científicos. “Ciertas intervenciones farmacológicas han demostrado ser eficaces en una amplia gama de trastornos (por ejemplo, los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina), lo que indica que el trabajo futuro podría basarse en nuestros hallazgos para identificar terapias nuevas o reposicionadas que se dirijan a la señal compartida capturada por los factores. Aunque aún queda mucho por hacer, la genética de trastornos cruzados sigue llenando lagunas críticas en nuestra comprensión de los factores de riesgo psiquiátricos compartidos y únicos, con implicaciones para el futuro de la investigación psiquiátrica, la terapéutica y la nosología”, concluyen.
Categorización arbitraria
En un artículo en Nature que acompaña al estudio, Abdel Abdellaoui, del Departamento de Psiquiatría del Hospital de la Universidad de Ámsterdam, apunta que el hecho de que pocas variantes genéticas sean exclusivas de un diagnóstico “sugiere que las categorías del Manual diagnóstico y estadístico (DSM, por sus siglas en inglés; la herramienta convencional para diagnosticar trastornos psiquiátricos) pueden ser útiles desde el punto de vista clínico, pero parecen arbitrarias a nivel biológico”.
Además, subraya que gran parte de la variación genética asociada a trastornos también lo hace con rasgos considerados normales de cognición, personalidad o comportamiento, entre otros. Como ejemplo, cita que las variantes genéticas asocias con mayor riesgo de psicosis, dentro del factor esquizofrenia-bipolaridad, también se asocian con el componente no cognitivo del rendimiento educativo, basado en la creatividad o la persistencia. En su opinión, esto tiene implicaciones inmediatas: “Las empresas que ofrecen el cribado embrionario como parte de la fecundación in vitro evalúan el riesgo genético de trastornos psiquiátricos y descartan los embriones con una puntuación de riesgo más alta. Pero si los factores genéticos descritos por Grotzinger y sus colegas reflejan una variabilidad normal que puede conferir tanto fortalezas como vulnerabilidades, dicha selección podría reducir inadvertidamente la valiosa neurodiversidad junto con el riesgo de enfermedad”.
Entre las limitaciones del estudio, se encuentra estar realizado principalmente con personas de ascendencia europea, por lo que investigaciones futuras deberían incluir poblaciones más diversas.
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