El cáncer de páncreas, uno de los mejor caracterizados a nivel molecular, apenas cuenta con terapias dirigidas, algo que está a punto de cambiar.
La supervivencia en cáncer de páncreas se mantiene muy baja, en parte porque la mayoría de los casos se detectan cuando el tumor ya no es operable. Además, a diferencia de otros cánceres, apenas se dispone de terapias dirigidas o inmunoterapia. “Es probablemente el tumor sólido con menos avances terapéuticos en la última década, y no será porque no lo hayamos investigado”, afirma a DM Teresa Macarulla, del Instituto de Oncología Vall d’ Hebron (VHIO), en Barcelona, para quien “la experiencia nos ha enseñado a ser prudentes” a la hora de hablar de nuevos tratamientos. Sin embargo, la oncóloga médica considera que las líneas de investigación abiertas invitan a pensar en un cambio del tratamiento, que se reflejaría en la supervivencia de los pacientes. Sobre ello, entre otras cuestiones, han hablado los expertos reunidos en las jornadas Cáncer de Páncreas: retos y perspectivas futuras, organizada por los investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) Mariano Barbacid y Carmen Guerra, en la Fundación Ramón Areces, en Madrid.
Una de las líneas de investigación más prometedoras es la de los inhibidores de KRAS. El oncogén está mutado en el 95% de los pacientes con adenocarcinoma ductal de páncreas, el tipo más común. Tras años de considerarse una diana inabordable, dos inhibidores de KRAS G12C recibieron la aprobación por la agencia estadounidense FDA en cáncer colorrectal y de pulmón. En el cáncer de páncreas, se están realizando docenas de estudios con diferentes moléculas. De entre todas, el inhibidor multi-RAS daraxonrasib está mostrando datos iniciales pero muy esperanzadores, comenta Ignacio Garrido-Laguna, oncólogo del Instituto del Cáncer Huntsman de la Universidad de Utah, en Salt Lake City (EEUU), y ponente en el encuentro.
“Probablemente sea el mejor fármaco en estudios clínicos que he podido ofrecer a pacientes con cáncer de páncreas, a tenor de la actividad que estamos viendo en los ensayos”, afirma. La molécula, de la compañía Revolution Medicines, se está evaluando ahora en un ensayo en fase 3, pero los datos públicos del estudio en fase 1 en pacientes con adenocarcinoma ductal pancreático metastásico muestran en segunda línea una tasa de respuesta cercana al 30%. En primera línea, el inhibidor multi-RAS, como agente único, alcanzó una tasa de respuesta del 47% y cuando se combinaba con quimioterapia, del 55%. “Son cifras que prácticamente duplican a las de la quimioterapia sola, aunque en segunda línea todavía hay que esperar a las respuestas confirmadas, las que realmente impactan en la supervivencia”, matiza.
En los pacientes tratados en segunda línea del estudio en fase 1, donde ya se tienen datos sobre la durabilidad de las respuestas, “el tiempo a la progresión fue de casi 9 meses, más de tres veces de lo que se ve con la quimioterapia en segunda línea”.
El oncólogo considera que, si los ensayos clínicos llegan a buen puerto y finalmente se aprueba, el fármaco puede transformar la forma en que se trata este cáncer, para el que hay tan pocas opciones. Comparte la anécdota de que uno de sus pacientes empezó el estudio clínico con daraxonrasib en 2022 y se mantiene sin enfermedad. “Es excepcional, la mayoría de los enfermos van a progresar al cabo de los meses, pero ver que un paciente se mantiene en respuesta completa cuando se la he diagnosticado una enfermedad letal es alentador”.
El daraxonrasib es un inhibidor multi-RAS, capaz de actuar sobre múltiples isoformas de RAS, incluyendo diferentes mutaciones y el KRAS nativo. Las proteínas RAS regulan el crecimiento celular alternando su activación y desactivación. Normalmente, RAS está casi siempre desactivado (RAS-GDP) y solo se activa en respuesta a ciertas señales de crecimiento. Las mutaciones en el dominio con actividad GTPasa bloquean la proteína en la forma activa.
Los estudios preclínicos, detalla este especialista, han mostrado que la actividad del fármaco es más potente cuando se administra con quimioterapia, “porque el inhibidor de RAS es capaz de frenar las células tumorales con fenotipo basal, mientras la quimioterapia es más eficaz frente al fenotipo clásico. Ambos fenotipos están presentes en tumores de páncreas en distintas proporciones”.
En investigaciones preclínicas se ha demostrado que daraxonrasib funciona mejor en tumores con mutaciones en codón 12 (G12X), en comparación con otras en codón 61 (Q61) o codón 13 (G13). Uno de los mecanismos que lo explica es la formación de un complejo ternario entre RAS, la proteína ciclofilina A y el propio inhibidor que causa “una oclusión estérica de los dominios de unión a RAS de otros mediadores de señal como RAF1/PI3K”.
En un estudio reciente en Nature se ha identificado un nuevo mecanismo de acción: “Daraxonrasib restaura la actividad GTPasa en el caso de mutaciones en codón 12 y hace que la proteína cicle a la forma no activa (RAS-GDP) lo que disminuye la señalización a través de RAF1/PI3K”. No obstante, destaca Garrido-Laguna, “también se han visto respuestas en mutaciones que no son G12X”.
Otras moléculas en ensayo
Junto a los inhibidores de KRAS, otras moléculas que se exploran podrían “mejorar las tasas de supervivencia de los pacientes en la próxima década”, dice Teresa Macarulla. Recuerda que no se dispone de ninguna terapia dirigida, salvo el inhibidor del PARP olaparib en el cáncer con mutaciones en BRCA1 o BRCA2.
“Sabemos que en torno al 7-8% de los tumores de páncreas no tienen mutación en el gen KRAS”, expone. Esa población con KRAS wild-type [gen natural] suele verse con frecuencia entre los pacientes más jóvenes; llega a estar presente en un 25-30% de ellos y aquí “encontramos más posibilidades de identificar alteraciones moleculares que puedan convertirse en dianas terapéuticas”.
La oncóloga destaca la fusión en el gen NRG1, para la que se evalúa zenocutuzumab, un anticuerpo biespecífico frente a HER2 y HER3. En The New England Journal of Medicine, un estudio mostró que el fármaco alcanzaba una tasa de respuesta de hasta el 50% con una duración cercana a los 9 meses, lo que lo convierte en una opción prometedora para ese subgrupo. Otro ejemplo son los inhibidores de fusión en RET, alteración que también se encuentra en la población con KRAS wild-type. El inhibidor selpercatinib ha logrado en los estudios tasas de respuesta igualmente cercanas al 50% y una duración que puede aproximarse al año.
La proteína claudina 18.2 también se emplea como diana en varios fármacos en investigación, tales como el anticuerpo zolbetuximab; en el próximo congreso de la Sociedad Europea de Oncología (ESMO) se esperan resultados de un estudio en fase 2 del fármaco combinado con quimioterapia. Otros dirigidos a la claudina 18.2 en desarrollo incluyen conjugados anticuerpo-fármaco (ADC) y anticuerpos biespecíficos. Y también se indaga en fármacos que actúan sobre la pérdida de MTAP, presente en un 20-25% de los pacientes. Para ese subgrupo de enfermos se ensayan inhibidores de PRMT5, que han mostrado actividad en monoterapia y actualmente se evalúan en combinación con quimioterapia en estudios en fase 2 y 3. Existen ya varios agentes en desarrollo clínico -de compañías como BMS, Amgen y Tango Therapeutics- y, de confirmarse los resultados preliminares, “podríamos disponer en un futuro de nuevas opciones terapéuticas para un grupo de pacientes más amplio. Incluso se ha observado la posible sinergia entre inhibidores de PRMT5 e inhibidores de KRAS, lo que abre un campo interesante de combinaciones terapéuticas”, afirma Macarulla.
En más jóvenes
Todo ese esfuerzo investigador intenta remontar la maltrecha curva de supervivencia de un cáncer que, según comentan los especialistas, cada vez se diagnostica más, y en gente más joven, aunque se desconoce por qué. Núria Malats, jefa del Grupo de Epidemiología Genética y Molecular del CNIO, que ha hablado en su ponencia sobre la relación a escala molecular entre cáncer de páncreas, diabetes y obesidad, espera que “si logramos entender mejor qué hay detrás de esas asociaciones podríamos diseñar intervenciones de prevención primaria para reducir incidencia y mortalidad, e identificar población de alto riesgo, que permita el diagnóstico en estadios iniciales. Además de tratamientos eficaces, necesitamos aumentar la proporción de pacientes que puedan beneficiarse de ellos”.
IA: una aliada para decidir la indicación en cirugía
Decidir si un paciente con cáncer de páncreas puede operarse depende de que el tumor haya derivado en metástasis. Si el cáncer ha empezado a extenderse a otros órganos, la cirugía puede empeorar la situación. Sin embargo, detectar la metástasis es complejo en este tipo de tumor. Para evitar que el paciente se somenta a una intervención innecesaria, y facilitar la decisión clínica, un equipo del CNIO liderado por Núria Malats ha ideado un algoritmo, que emplea inteligencia artificial (IA), capaz de predecir la presencia de metástasis a partir de imágenes médicas que ya se realizan de forma rutinaria, como el TAC junto con datos clínicos.
El modelo de aprendizaje profundo se probó con cerca de 250 pacientes del ensayo clínico PREOPANC1, realizado en Países Bajos. En ese grupo, el algoritmo predijo con éxito el 56% de las metástasis. En los pacientes del estudio cuyas metástasis solo fueron detectadas en quirófano, la detección alcanzó el 65,8%, lo que habría evitado cirugías innecesarias. Además, el rendimiento del modelo se mantuvo constante independientemente de la localización del tumor, el sexo o la edad de los pacientes, según se ha publicado en Gut.
El algoritmo no solo identifica metástasis presentes, sino que también predice si aparecerán en los meses siguientes, lo que permite planificar tratamientos más ajustados al riesgo individual. Malats indica que planean validar la herramienta en hospitales de varios países, incluida España. El objetivo es que pueda ser un apoyo a oncólogos, radiólogos y cirujanos, actuando como una “segunda opinión basada en datos” con la que lograr diagnósticos más precisos y decisiones quirúrgicas más seguras.
***Noticia publicada en Diario Médico el 2 de octubre de 2025.
