Fármacos dirigidos para reforzar el tratamiento del cáncer de mama HR+/HER2- se encuentran ya tanto en fases iniciales como avanzadas de desarrollo clínico.
El cáncer de mama con receptores hormonales positivos (HR+/HER2-), que representa aproximadamente entre el 70% y el 80% de los casos, está viviendo un nuevo impulso terapéutico de la mano del desarrollo de nuevas generaciones de fármacos dirigidos, como ha puesto de manifiesto Timothy A. Yap, investigador del MD Anderson Cancer Center (Houston), en la sesión inaugural del Envision Summit 2025. El encuentro científico, que organiza cada año el grupo de investigación en cáncer de mama SOLTI, ha reunido en Madrid a más de un centenar de expertos nacionales e internacionales. Bajo la coordinación científica de Mafalda Oliveira, presidenta de SOLTI, oncóloga médica del Hospital Vall d’Hebron e investigadora sénior del VHIO, y de Juan Manuel Ferrero-Cafiero, director científico de SOLTI, los especialistas han compartido el conocimiento y abordado los principales retos en investigación en cáncer de mama.
Timothy A. Yap ha expuesto a DM que el subtipo hormonodependiente de cáncer de mama está experimentando “un ligero aumento de incidencia, especialmente en mujeres más jóvenes. Sin embargo, las tasas de supervivencia han mejorado de forma constante gracias a la detección precoz y a la eficacia de las terapias endocrinas”.
Entre los tratamientos que recientemente han transformado el manejo del cáncer de mama HR+/HER2- se encuentran “las terapias dirigidas frente a CDK4/6, PI3K, AKT y los [degradadores del receptor de estrógeno] SERD orales, que han mejorado la supervivencia y retrasado la aparición de resistencias”.
No obstante, matiza, “persisten necesidades no cubiertas como la resistencia endocrina, las metástasis cerebrales, el riesgo de recaídas tardías y el acceso equitativo a los fármacos dirigidos”.
El investigador del MD Anderson ha resumido los nuevos fármacos en investigación que vienen a reforzar el manejo de este cáncer: “Actualmente se están evaluando múltiples agentes innovadores, desde fases tempranas hasta ensayos clínicos avanzados, incluyendo conjugados de anticuerpo-fármaco, inhibidores selectivos de CDK4, CDK2 o KAT6, así como inhibidores duales CDK2/4. También se investigan nuevos inhibidores específicos de mutaciones en PI3K-alfa y AKT1 (E17K), y nuevas generaciones de inhibidores de PARP1, uno de los cuales ha entrado recientemente en un ensayo de fase 3 para cáncer de mama HR+/HER2-“.
Tanto en el desarrollo de estos nuevos fármacos como en el manejo de los actuales, es clave el papel de los biomarcadores: “El análisis molecular mediante secuenciación genómica (NGS) de tejido tumoral o ADN tumoral circulante (ctDNA), junto con estudios germinales, permite caracterizar mejor los tumores y personalizar las terapias más allá del subtipo histológico. En el futuro, la realización sistemática de test moleculares prospectivos permitirá identificar candidatos a nuevos conjugados de anticuerpo-fármaco o a estrategias de inmunoterapia, ampliando las opciones terapéuticas disponibles”.
¿Cómo eludir la resistencia?
Entre las estrategias más prometedoras para prevenir o retrasar la resistencia a los tratamientos disponibles, apunta a este medio Timothy A. Yap, “se incluyen las combinaciones de inhibidores de CDK4/6 con bloqueos de PI3K/AKT o FGFR, el desarrollo de nuevos degradadores del receptor de estrógenos (SERD y PROTAC), las terapias adaptativas guiadas por biomarcadores y la investigación sobre mecanismos epigenéticos o del microambiente tumoral. Persisten retos importantes como la optimización de secuencias terapéuticas, la toxicidad, la validación de biomarcadores y la prevención de recaídas tardías”.
En concreto, los ensayos con SERD “buscan superar la resistencia mediada por mutaciones en ESR1, lograr una degradación más profunda del receptor de estrógenos, mejorar la comodidad de administración oral y extender los beneficios de la terapia endocrina. Estos agentes podrían redefinir el tratamiento tras el uso de CDK4/6, ayudando a comprender mejor los mecanismos de resistencia y las estrategias de secuenciación óptimas”.
En cuanto a la inmunoterapia, otra opción terapéutica oncológica innovadora, hasta ahora ha mostrado “una eficacia limitada en el cáncer de mama HR+/HER2-, ya que estos tumores son inmunológicamente fríos: presentan baja carga mutacional, escasa infiltración linfocitaria y un microambiente inmunosupresor”, explica. No obstante, “las investigaciones actuales se centran en combinaciones con inhibidores de CDK4/6, radioterapia o vacunas terapéuticas para potenciar la activación inmunitaria, la presentación de antígenos y la respuesta a los inhibidores de puntos de control inmunitario”.
Uno de cada cinco ensayos en España
Estos avances se producen en gran parte por el impulso de la investigación traslacional en España, el único país de la Unión Europea que entre 2018 y 2023 no redujo el número de ensayos clínicos ni la participación de pacientes. En ese sentido, la presidenta de SOLTI, Mafalda Oliveira, ha destacado que “España dispone de un ecosistema único que otorga a la investigación académica un potencial excepcional: cerca de 1 de cada 5 ensayos autorizados en oncología los desarrollan los grupos cooperativos”.
En declaraciones a DM, César Rodríguez, presidente de la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM), ha abundado en que “en términos generales, y si nos comparamos con países de nuestro entorno, la investigación traslacional en España goza de buena salud. La mayoría de los grupos de investigación clínica y de los grupos cooperativos ya trabajan en ensayos que incorporan objetivos traslacionales, como el estudio de biomarcadores. Además, muchos oncólogos médicos no solo desarrollan actividad asistencial e investigación clínica, sino que también han trasladado parte de su labor investigadora al ámbito de la investigación traslacional”.
“Esto, junto con el papel de los institutos biosanitarios -que han reforzado la conexión entre los investigadores de laboratorio y los clínicos-, ha permitido que la oncología traslacional alcance un nivel muy sólido en nuestro país. Algunos grupos cooperativos, como SOLTI, incorporaron desde fases muy tempranas en sus proyectos objetivos vinculados a la traslación de resultados a la práctica clínica, como el análisis de biomarcadores, el estudio de mecanismos de resistencia o la selección de poblaciones, y esto ha marcado una diferencia en la investigación en cáncer de mama”.
Refuerzos para avanzar: financiación y acceso a convocatorias
El presidente de SEOM enuncia dos aspectos fundamentales que deberían reforzar para consolidar una investigación global y sostenible. “El primero es promover ensayos clínicos con una orientación académica independiente, no siempre condicionada por las necesidades de la industria farmacéutica. Para ello, es imprescindible contar con una financiación pública suficiente, algo que actualmente sigue siendo un reto y que limita el desarrollo de este tipo de estudios”.
El segundo gran desafío, para César Rodríguez, “es facilitar el acceso de los grupos cooperativos a las convocatorias de proyectos, tanto públicas como privadas. En muchos casos, estas convocatorias excluyen a los grupos cooperativos y se dirigen únicamente a institutos biosanitarios o laboratorios específicos. Es necesario eliminar esas barreras y reconocer el valor de la investigación académica independiente para que pueda competir en igualdad de condiciones”.
Más pacientes en los ensayos
En cuanto a la inclusión de los pacientes en los ensayos clínicos, sobre la que Rodríguez, reconoce gran experiencia a los grupos cooperativos, resulta esencial “descentralizar los centros donde se realizan los ensayos, de modo que estén más distribuidos por el territorio nacional. En los últimos años se ha avanzado mucho en este sentido, y hoy prácticamente todas las comunidades autónomas cuentan con centros activos en investigación clínica, lo que facilita enormemente la participación de pacientes”.
“También es importante crear circuitos de derivación ágiles y bien estructurados, que permitan que los pacientes puedan moverse entre centros sin dificultades, y acompañarlo de ayudas económicas que eviten que el coste recaiga sobre ellos o sus familias”.
Por último, menciona que “el desarrollo de los Comprehensive Cancer Centers contribuirá a fortalecer un trabajo en red, que es clave para garantizar que todos los pacientes puedan acceder en igualdad de condiciones tanto a tratamientos estándar como a ensayos clínicos en desarrollo”.
