Tres nuevos ensayos analizan la seguridad y el potencial del trasplante de microbiota fecal para mejorar la respuesta a la inmunoterapia en pacientes con cáncer.
Tres estudios clínicos (dos de ellos en fase 2 y uno en fase 1) que se publican esta semana en Nature Medicine sugieren que el trasplante de microbiota fecal puede ser una estrategia adyuvante en la inmunoterapia para pacientes con tumores sólidos avanzados; en concreto, así lo han observado en cáncer renal metastásico, en melanoma y en cáncer de pulmón no microcítico. En conjunto, estos trabajos mueven el campo desde la prueba de concepto hacia una fase que llegue a determinar qué donante y qué perfiles de microbiota permiten convertir el trasplante de heces en una herramienta reproducible y segura para potenciar los fármacos inmunoterápicos (inhibidores de punto de control o checkpoint) en el cáncer.
“Nuestra hipótesis de trabajo era que el trasplante de una microbiota intestinal favorable podría mejorar la respuesta a la inmunoterapia”, expone el autor principal de uno de los ensayos, Gianluca Ianiro, investigador titular en Enfermedades Digestivas en la Universidad Católica Sagrado Corazón, de Milán, en una nota de esta universidad. El investigador afirma que este ensayo es “el primero aleatorio a nivel mundial que compara los resultados de la inmunoterapia tras un trasplante fecal en pacientes que responden a la inmunoterapia frente a los que reciben un placebo”.
Donantes: pacientes respondedores
En ese estudio (TACITO) multicéntrico participaron 45 pacientes con cáncer renal avanzado tratados con inmunoterapia, los cuales fueron aleatorizados para recibir el trasplante derivado de donantes o placebo. Los donantes eran pacientes que habían mostrado una respuesta completa prolongada a los inhibidores de checkpoint. Los investigadores comprobaron que la mediana de supervivencia libre de progresión fue “notablemente más larga” en el grupo que recibió el trasplante (24 meses frente a 9 meses, en el grupo de control), entre otros datos favorables al trasplante.
Cabe destacar que los beneficios del trasplante de microbiota combinado con la inmunoterapia fueron especialmente pronunciados en pacientes con pronóstico intermedio o malo, que suelen tener menos opciones terapéuticas y peores resultados. Los análisis del microbioma, dirigidos por el profesor Nicola Segata, de la Universidad de Trento, confirmaron el éxito del injerto de cepas bacterianas del donante y el aumento de la diversidad microbiana, considerada un marcador de un ecosistema intestinal saludable. El beneficio clínico se asoció más estrechamente con la presencia o eliminación de cepas bacterianas nocivas específicas que con los niveles generales de injerto.
Una estrategia algo diferentes es la propuesta en el ensayo (FMT‑LUMINate), en fase 2 multicéntrico y abierto, donde se administró el trasplante de microbiota de donante a 20 pacientes con cáncer de pulmón no microcítico avanzado y a otros 20 con melanoma cutáneo, antes de recibir la inmunoterapia. En este caso, el donante fue una persona sana y alcanzó el objetivo primario de tasa de pacientes con respuesta objetiva a los inmunoterápicos (80%, en cáncer pulmonar y 75%, en melanoma).
“Los pacientes que respondieron al tratamiento mostraron una pérdida significativamente mayor de especies bacterianas basales en comparación con los que no respondieron, con un agotamiento frecuente de Enterocloster citroniae, E. lavalensis y Clostridium innocuum”, indican los autores, dirigidos por Arielle Elkrief, del Centro Hospitalario de la Universidad de Montreal, en Canadá.
Minimizar los efectos secundarios
Y un tercer estudio, también realizado por otro equipo de Canadá, se llevó a cabo en 20 pacientes con carcinoma renal metastásico tratados con inmunoterapia corrobora la seguridad del trasplante de microbiota fecal en estos enfermos. El trabajo PERFORM, en fase 1, no controlado, empleó donante sano y mostró además de la seguridad y potencial del injerto de microbioma para optimizar la respuesta a la inmunoterapia, que podía minimizar los efectos secundarios del tratamiento, como concluyen los investigadores, dirigidos por Saman Maleki Vareki, del Centro de Ciencias de la Salud de Londres, en Ontario.
Rosa del Campo, investigadora en el Servicio de Microbiología del Hospital Universitario Ramón y Cajal, en Madrid, y miembro del Grupo Especializado para el Estudio de la Microbiota Humana de la Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica (Seimc-Gembiota), señala a este periódico que el trasplante de microbiótica fecal puede “revolucionar la terapia del cáncer”. La experta, referente internacional en este ámbito, recuerda que “hace ya unos años, se empezó en melanoma de forma compasiva: como no había ninguna esperanza de que los pacientes respondieran al tratamiento inmunomodulador y, por tanto, no había ninguna otra opción terapéutica, se administró microbiota de un paciente con melanoma que sí había respondido y eso provocó repuesta en 3 de 10 sujetos frente a ninguna respuesta en placebo”. A esa experiencia, le siguieron otros estudios en cáncer de pulmón, también con pacientes sin opciones terapéuticas. Del Campo participa en uno de esos proyectos en marcha, un estudio promovido por el Hospital Universitario Puerta de Hierro, en Madrid, denominado MIGRANT.
Una técnica segura
“El objetivo de todo ellos es modular la microbiota intestinal para conseguir respuesta al tratamiento inmunomodulador”, indica. “Esto se justifica por diferentes vías, por un lado la microbiota educa al sistema inmune, y por otro lado, hay sospecha de que ciertos microorganismos podrían metabolizar ese tratamiento anulando su efectividad (farmacomicrobiómica)”. Eso es lo que los investigadores están tratando de averiguar. No obstante, continúa Del Campo, “lo que sí tenemos claro es que el trasplante de heces es una técnica segura; al menos a corto plazo no hay efectos secundarios destacables, y en ningún caso existe el riesgo de infecciones. Igualmente, es una intervención que debemos realizar con cautela, puesto que en el momento que asumimos que esa microbiota intestinal condiciona la salud, no podemos descartar la aparición de enfermedades a largo plazo que no estuvieran presentes en los donantes en el momento de la donación. Nuestros donantes están certificados con un proceso riguroso, pero no puedo descartar que en cinco años debuten con un cáncer de colon”.
Injertar el ecosistema completo y optimizar la propia microbiota
Sobre el papel que juegan los microorganismos concretos, la investigadora matiza que más que a las especies, “creo que debemos considerar al ecosistema completo y, como siempre, el metabolismo bacteriano es muy dependiente de los factores externos. Es decir, microorganismos que tienen los genes para sintetizar toxinas potentes pueden decidir expresarlas o no, según los estímulos que reciban”.
Los donantes están claros, resalta: “Sujetos con cáncer que han respondido al tratamiento inmunomodulador y que han conseguido supervivencia de 5 años. Uno de los problemas que planteó el comité de ética de nuestro estudio MIGRANT es que los donantes al tener cáncer, no tendrían una microbiota sana, pero evidentemente nuestro target es conseguir que responda a la inmunoterapia. En el cáncer renal hay menos evidencia, pero en melanoma y pulmón yo creo que ya no existen muchas dudas: ante el desahucio de la no respuesta hay que intentar el trasplante”.
Y concluye que, de cara al futuro, “estaría bien identificar a los microorganismos claves en este proceso, para intentar administrarlos a ellos solos y hacerlos crecer en el laboratorio sin correr los riesgos de las heces completas, pero creo que va a ser complicado, pues al final es necesario aportar los ecosistemas completos. Otro reto que se planteará es optimizar la microbiota propia de cada sujeto, ya que estos pacientes toman mucha medicación que afecta también a las bacterias. Finalmente, una microbiota robusta contribuirá a una mejor nutrición, un mejor estado inmunológico y mayor salud de todos los pacientes”.
