Investigadores españoles descubren una nueva variante en el gen LRRK2 que abre paso a terapias específicas y subraya la importancia de la genética familiar en esta patología.
El ‘tembleque’ de Isabel -así se refería a los movimientos y temblores que le causaba el Parkinson-, comenzó muy sutilmente. Una mañana de verano, en la playa de la Victoria de Cádiz, el dedo meñique de su mano, apoyada en el reposabrazos de la silla, se movía arriba y abajo, lenta pero rítmicamente. “¡Anda!.. ¿y eso? Pues ni idea”… Ese leve movimiento fue dando lugar a otros más acusados, pequeños bloqueos y ciertas alteraciones de la marcha que, finalmente, fueron diagnosticados como enfermedad de Parkinson que empezó a ser tratado farmacológicamente. Diez años después de relativo control, Isabel empezó con un leve deterioro cognitivo que empezó a progresar y que comenzó a afectar a su vida cotidiana.
Esta es la realidad, con diferencias entre los pacientes, con la que conviven muchas de las personas diagnosticadas de Parkinson, una enfermedad que padecen más de 12 millones de en todo el mundo, cifra que, según los últimos datos de la Sociedad Española de Neurología (SEN), podría alcanzar los 25,2 millones en 20250, lo que supone un incremento superior al 110%.
Considerada la segunda neurodegeneración más frecuente en el mundo y la que mayor incremento está experimentando en términos de prevalencia, discapacidad y mortalidad, en las dos últimas dos décadas, la carga mundial del Parkinson -medida en años de vida ajustados por discapacidad- ha aumentado más de un 80%, mientras que el número de fallecimientos se ha duplicado. En España, y según la SEN, la enfermedad afecta ya a más de 200.000 personas, con una incidencia anual cercana a los 10.000 nuevos diagnósticos.
Además, y según los profesionales de esta sociedad científica nuestro país se enfrenta a una situación especialmente ‘alarmante’: España es el noveno país con más casos de Parkinson en el mundo a pesar de que solo somos el puesto 31 como país más poblado. Además, según las previsiones epidemiológicas, en 2050 seremos el país con mayor prevalencia por habitante, con cifras cercanas a los 850 casos por cada 100.000 personas.
No es de extrañar, por tanto, que esta patología sea uno de los ejes centrales de la investigación neurológica, tanto desde el punto de vista diagnóstico como terapéutico y, desde luego, la que se adentra en los mecanismos más íntimos de su origen y desarrollo. De ello, dependerá que el abordaje de esta enfermedad, que hoy celebra su Día Mundial, avance de una forma integral.
Uno de los ejemplos más recientes de la innovación es la que han llevado a cabo investigadores del Hospital Fundación Alcorcón, en Madrid, junto a otras entidades científicas, que han identificado una nueva variante genética que altera un mecanismo clave implicado en la enfermedad de Parkinson. La investigación se inició con el análisis de un primer caso, una paciente en seguimiento en la consulta de Parkinson que donó su cerebro al Banco de Cerebros del citado hospital y cuyos datos se han publicado en NPJ Parkinson’s Disease.
“Este hallazgo, identificado en una familia con varios miembros afectados, contribuye a esclarecer los mecanismos que conducen a la degeneración neuronal característica del trastorno”, señala Lydia Vela, jefa de Servicio de Neurología del Hospital Fundación Alcorcón, y primera firmante del artículo en cuyo desarrollo también han participado Carmen Guerrero, del Servicio de Anatomía Patológica del mismo hospital, y Janet Hoenicka, del Instituto de Investigación Sant Joan de Déu y del CIBERER. En este trabajo se reporta el estudio clínico, anatomopatológico, genético y fisiopatológico de la familia y de las variantes genéticas encontradas. Además, investigadores del Barcelona Supercomputing Center, Nostrum Biodiscovery, describieron en este trabajo los efectos de las variantes en la afinidad de LRRK2 por otras proteínas.
Las características específicas de su análisis llevaron al equipo investigador a estudiar la presencia de posibles variantes patógenicas -generadoras de la enfermedad- en los pacientes. Aquí, el grupo de Hoenicka detectó la existencia de una doble mutación -denominada p.[Leu119Pro;Leu488Pro]- localizada en el dominio concreto de la proteína RRK2. Esta combinación de variantes genéticas no había sido descrita previamente en bases de datos.
Patrones patológicos distintos
Durante los últimos años, diferentes grupos de investigación internacionales han demostrado que las variantes patogénicas aumentan la actividad enzimática de LRRK2, contribuyendo a la disfunción celular que desencadena el Parkinson. Los recientes hallazgos del equipo español indican que la nueva variante incrementa de forma específica la unión de LRRK2 a otra proteína, denominada RAB8A. Según los investigadores, esto sugiere que el mecanismo patológico no se debe solo a un aumento general de actividad, sino a alteraciones selectivas en rutas celulares concretas, lo que abre nuevas preguntas sobre cómo diferentes variantes de LRRK2 provocan patrones distintos de enfermedad.
Pero, ¿qué supone específicamente la presencia de la nueva variante en el gen LRRK2 para el devenir patológico? Janet Hoenicka, doctora en biología, genetista, investigadora del Instituto de Investigación Sant Joan de Déu, en Barcelona, explica que las variantes patogénicas más frecuentes del gen LRRK2 afectan a los dominios catalíticos de la proteína. Estos son el dominio quinasa (variante p.Gly2019Ser) y ROC (variante p.Arg1441Gly, p.Arg1441Cys, p.Arg1441His). Estas variantes producen un aumento de la actividad quinasa de LRRK2, lo que se denomina una ganancia de función que resulta en un efecto tóxico, como mecanismo fisiopatológico que conduce a la neurodegeneración. “Las variantes de LRRK2 que aumentan la actividad quinasa de la proteína constituyen una de las causas genéticas más frecuentes de enfermedad de Parkinson familiar, representando aproximadamente el 5-10% de los casos familiares y el 1-2% de los casos esporádicos”.
Por otro lado, prosigue, la variante de la familia p.[Leu119Pro;Leu488Pro] afecta un dominio de LRRK2 que se encarga de la unión con otras proteínas, conocido como la región armadillo. “Esto indica que esta variante podría alterar la función de LRRK2 de una manera diferente, lo cual es importante para comprender los mecanismos que conducen a la neurodegeneración en pacientes con LRRK2”. Actualmente, desde una perspectiva bioquímica, se están investigando los efectos de p.[Leu119Pro;Leu488Pro] en la función de LRRK2. Este conocimiento “podría ser base para el desarrollo de nuevas terapias que podrían beneficiar no solo a los pacientes con variantes en LRRK2 sino a las formas de Parkinson esporádicas donde también se ha demostrado un incremento de la función de LRRK2″.
Para desarrollar la investigación, el equipo utilizó secuenciación genética en varios miembros de la familia afectada; modelos estructurales analizados mediante sistemas informáticos, que mostraron que la variante altera la estabilidad y la forma de la proteína LRRK2; experimentos celulares, donde se observó un aumento claro en la interacción entre LRRK2 mutada y RAB8A. Este enfoque multidisciplinar refuerza la hipótesis de que determinadas mutaciones de LRRK2 alteran la biología de los RAB de forma muy concreta.
En el artículo publicado, los autores señalan que el descubrimiento ayuda a entender qué mutaciones deberían priorizarse en futuros ensayos dirigidos a LRRK2, refuerza la necesidad de identificar variantes con efectos específicos sobre distintas proteínas RAB, y destaca la importancia de incorporar la genética familiar en la medicina personalizada del Parkinson.
En este sentido, Lydia Vela Desojo, neuróloga, jefa de la Unidad de Neurología del Hospital Universitario Fundación Alcorcón, alude a si la presencia de la nueva variante identificada supone un mayor riesgo para familiares portadores. Las mutaciones en el gen LRRK2 se transmiten con herencia autosómica dominante, lo que significa que “el 50% de los hijos de un padre portador heredarán la variante patogénica. En relación con el riesgo de Parkinson en portadores, ser portador de la variante sí representa un mayor riesgo. Sin embargo, las variantes de LRRK2 tienen penetrancia incompleta, lo que indica que no todos los portadores desarrollarán la enfermedad. Factores como la edad y, probablemente, variantes en otros genes también influyen. Se estima que entre el 30% y el 70% de las personas con una variante patogénica en el gen LRRK2 desarrollarán esta enfermedad.
El estudio también ha mostrado que varios familiares con enfermedad de Parkinson presentaban la misma mutación así cómo algunos familiares jóvenes asintomáticos. Además, en varios miembros se detectó una mutación estructural adicional en el gen GBA1, un factor de riesgo en la enfermedad de Parkinson.
Sobre si esta variante patogénica otorga más o menos agresividad patológica, Vela indica que clínicamente, los pacientes con enfermedad de Parkinson y variantes del gen LRRK2 “suelen tener un curso similar al de los pacientes sin variantes patogénicas LRRK2. En caso de que presenten patología tau tipo Alzheimer sí que suelen presentar mayor deterioro cognitivo”.
Carmen Guerrero Márquez, neuropatóloga, facultativo de la Unidad de Anatomía Patológica y responsable del Banco de Tejidos Neurológicos del Hospital Fundación Alcorcón, explica, en este sentido, que los cerebros de los pacientes con enfermedad de Parkinson y variantes patogénicas del gen LRRK2 es muy heterogénea. “Algunos cerebros presentan patología típica de la enfermedad de Parkinson, con pérdida neuronal en la sustancia negra y cuerpos de Lewy intraneuronales; otros cerebros presentan pérdida neuronal en la sustancia negra sin la presencia de cuerpos de Lewy y, además, muchos cerebros muestran patología tau tipo Alzheimer”.
Una de las dianas más prometedoras
El gen LRRK2 se ha convertido en una de las dianas más prometedoras en la búsqueda de tratamientos modificadores del Parkinson. Así, para Hoenicka, este hallazgo supone un impulso al desarrollo de tratamientos enfocados en el gen LRRK2 o sus variantes. “Desde luego, puede ayuda a una mejor comprensión de las diferentes rutas fisiopatológicas que llevan a una mayor actividad de LRRK2, que se reconoce como la clave del aumento del riesgo a que ocurra la neurodegeneración”.
Numerosos estudios han demostrado que la inhibición de esta enzima podría frenar la progresión del daño neuronal. Ya existenensayos clínicos en marcha con inhibidores de LRRK2, y otras compañías están preparando nuevos estudios. Vela explica que “varias compañías farmacéuticas han comenzado a desarrollar fármacos dirigidos contra LRRK2 para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Se están realizando ensayos en fase 2 A, 2 B y 3, tanto en pacientes con enfermedad de Parkinson asociada a LRRK2 como con Parkinson idiopático (Biogen y Denali). Varias otras compañías están desarrollando diversos inhibidores de LRRK2 y estrategias basadas en oligonucleótidos antisentido“.
Los datos preliminares disponibles indican, según la jefa de Neurología del Hospital Fundación Alcorcón, que “los inhibidores de LRRK2 alcanzan el cerebro, inhiben efectivamente la actividad de LRRK2, son bien tolerados en fases tempranas y modifican biomarcadores relacionados con la enfermedad. Sin embargo, todavía no se ha demostrado de forma definitiva que ralenticen la progresión del Parkinson, algo que están evaluando los ensayos en curso”. Además, sospecha que es poco probable que estos tratamientos consigan frenar completamente la progresión de la enfermedad, “dado que en la fisiopatología del Parkinson intervienen múltiples mecanismos. Por ello, es previsible que sigamos necesitando administrar tratamiento sintomático a nuestros pacientes”.
Los siguientes pasos
“Después de publicar nuestro trabajo, Dario Alessi, profesor de Investigación en la Universidad escocesa de Dundee, nos contactó y expresó interés en el descubrimiento de la nueva variante en LRRK2. Propuso colaborar para estudiar desde un enfoque bioquímico a la familia portadora de la variante”, explica a DM Lydia Vela. En enero, tres investigadores de su grupo, junto con el Alessi y Esther Sammler, trabajaron durante dos días en el hospital madrileño analizando muestras de sangre y orina de 14 miembros de la familia, incluidos dos pacientes con enfermedad de Parkinson.
El objetivo de su estudio es cuantificar la fosforilación dependiente de LRRK2 en células mononucleares de sangre periférica, neutrófilos y monocitos (incluidas las fracciones lisosomales), así como evaluar la activación de la vía de LRRK2 mediante la medición de BMP urinarios (bis-monoacilglicerol fosfato). Esta iniciativa se llevó a cabo gracias al apoyo de la Dirección del Hospital Universitario Fundación Alcorcón, los servicios de Análisis Clínicos, Biobanco e Investigación y al propio proyecto del Fondo de Investigación Sanitaria que investiga los genes y fenotipos de los síndromes parkinsonianos y que se viene desarrollan en el Institut de Recerca Sant Joan de Déu.
Janet Hoenicka subraya que además de la colaboración con la Universidad de Dundee, hay que destacar la investigación genética y clínica de otras familias españolas con variantes en genes que interaccionan con LRRK2 para las cuales el conocimiento derivado de estas colaboraciones en LRRK2 también “podría considerarse muy útil para el diseño de estrategias terapéuticas”.
FUENTE: Diario Médico
