La enfermedad de Alzheimer es una enfermedad neurodegenerativa caracterizada por un deterioro progresivo de las funciones mentales y la pérdida de memoria. Junto con la demencia frontotemporal y algunos otros trastornos neurodegenerativos, la enfermedad de Alzheimer se ha asociado con una acumulación dentro de las neuronas de grupos anormales de una proteína llamada “tau”.
La proteína tau es importante para la salud del cerebro, estabilizando las estructuras llamadas microtúbulos dentro de las neuronas. En la enfermedad de Alzheimer y otras tauopatías (es decir, enfermedades relacionadas con la acumulación anormal de tau), las proteínas tau se agregan en grupos tóxicos e insolubles que son dañinos para las células cerebrales, lo que lleva gradualmente a su muerte.
Investigadores de la Universidad de Zhejiang, la Universidad de Xiamen y otros institutos en China realizaron recientemente un estudio destinado a comprender mejor los procesos a través de los cuales la agregación tau contribuye a la muerte de las neuronas en pacientes con enfermedad de Alzheimer. Sus hallazgos, publicados en Nature Neuroscience, sugieren que estos grupos tau provocan la reactivación de elementos de ADN transponibles en las neuronas, lo que a su vez puede conducir a su muerte.
“Una vez que se forman los agregados tau, su neurotoxicidad contribuye significativamente a la muerte neuronal y al deterioro cognitivo en las tauopatías, siendo la enfermedad de Alzheimer el ejemplo más conocido”, escribieron Wei Liu, Song-Ang Wu y sus colegas en su artículo. “Sin embargo, a pesar de su papel patógeno central, las estrategias terapéuticas efectivas dirigidas a la neurotoxicidad de la tau siguen siendo pobres. Demostramos el papel patógeno de la muerte celular neuronal en la neurodegeneración relacionada con la tau (modelo de ratón PS19)”.
Cómo los agregados tau afectan a los elementos transponibles del ADN
Los investigadores llevaron a cabo experimentos con ratones que están modificados genéticamente para también exhibir una agregación anormal de tau en las neuronas, similar a la asociada con la enfermedad de Alzheimer y otras tauopatías. Estos ratones, llamados ratones PS19, también suelen comportarse de manera que indican que su memoria y sus funciones cerebrales están disminuyendo progresivamente.
Liu, Wu y sus colegas intentaron comprender mejor cómo los agregados tau influyen en la organización del ADN dentro de sus neuronas. Observaron específicamente si los grupos de thetau interrumpieron la heterocromatina, una forma de ADN muy empaquetada que normalmente evita que se active el código genético dañino.
El equipo descubrió que los agregados tau de hecho influyeron en la heterocromatina, lo que llevó a la activación de genes que son típicamente silenciosos. Estos genes provocaron la producción de moléculas de ARN llamadas ARN Z, que a su vez activaron una molécula que juega un papel en la inflamación y la muerte celular, llamada proteína de unión al ADN Z 1 (ZBP1).
“Las neuronas que expresan Tau sufren la muerte celular a través de la activación de la proteína 1 de unión al ADN-Z (ZBP1) provocada por los ARN Z endógenos”, escribieron los autores. “Estos ARN Z se derivan de elementos transponibles reactivados que normalmente se silencian dentro de la heterocromatina. Los agregados Tau muestran una fuerte afinidad por la cromatina modificada por H3K9me3, secuestrando efectivamente estas marcas epigenéticas de la proteína de heterocromatina 1 (HP1), interrumpiendo así la condensación de la heterocromatina constitutiva”.
Una nueva ruta posible para prevenir la muerte neuronal
El reciente artículo de Liu, Wu y sus colaboradores señala un proceso a través del cual la agregación de tau podría conducir a la muerte neuronal en tauopatías. Además, muestra que bloquear la actividad de ZBP1 podría ser un posible objetivo terapéutico para prevenir o limitar la muerte celular relacionada con la agregación de tau.
“Clínicamente, se observó una correlación inversa entre los niveles de expresión de ZBP1 en las neuronas excitatorias y el rendimiento cognitivo en individuos con enfermedad de Alzheimer”, escribieron Liu, Wu y sus colegas. “Es importante destacar que la haploinsuficiencia de Zbp1 mejoró significativamente los déficits cognitivos en ratones tau-transgénicos envejecidos (24 meses de edad), destacando el potencial terapéutico de la inhibición de ZBP1 para combatir la neurodegeneración en tauopatías”.
Otros investigadores pronto podrían investigar más a fondo los nuevos mecanismos descubiertos por los autores. Si se validan en humanos, los hallazgos del equipo podrían guiar eventualmente el desarrollo de nuevos tratamientos diseñados para limitar la muerte celular y la disminución asociada en las funciones mentales en pacientes con enfermedad de Alzheimer u otras tauopatías.
Escrito para usted por nuestra autora Ingrid Fadelli, editado por Lisa Lock, y verificado y revisado por Robert Egan, este artículo es el resultado de un cuidadoso trabajo humano. Confiamos en lectores como usted para mantener vivo el periodismo científico independiente. Si este informe le importa, considere una donación (especialmente mensual). Obtendrás una cuenta sin publicidad como agradecimiento.
Detalles de la publicación
Wei Liu et al, los agregados Tau causan la reactivación de elementos de ADN transponibles, lo que lleva a la muerte neuronal mediada por Z-ARN-ZBP1, Nature Neuroscience (2026). DOI: 10.1038/s41593-026-02299-9
Información de la revista: Nature Neuroscience
FUENTE: Medical Xpress
