Expertos reunidos en Hemato Avanza analizan los avances en terapias avanzadas, el cambio de paradigma en el linfoma de células del manto y la revolución terapéutica de la leucemia mieloide crónica
En el marco de la décima edición de la jornada Hemato Avanza, organizada por la Sociedad Española de Hematología (SEHH), diversos expertos han abordado temas de especial interés en la hematología. En este encuentro han abordado topics como las terapias avanzadas, el cambio de paradigma en el linfoma de las células del manto o cómo la leucemia mieloide crónica cambió el tratamiento del cáncer.
En este contexto, Sol Ruiz Antúnez, jefa de la División de Productos Biológicos, Terapias Avanzadas y Biotecnología de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS), repasó brevemente cuál es la situación de los medicamentos de terapias avanzadas en la Unión Europea, en España y qué formas tienen los pacientes para acceder a este tipo de medicamentos.
En la Unión Europea dentro de las terapias avanzadas incluyen los medicamentos de terapia génica, medicamentos de terapia celular somática, medicamentos de ingeniería insular y medicamentos combinados de terapia avanzada que combinarían cualquiera de los anteriores con un producto sanitario. ¿Cómo se pueden tener disponibles estos medicamentos de terapia avanzada en la Unión Europea? «Vía autorización y comercialización, vía investigación clínica o autorización de uso», señaló Ruiz, que añadió que «respecto a la autorización de comercialización, hay ya 33 medicamentos de terapia avanzada autorizados en la Unión Europea».
Este procedimiento centralizado de autorización lo coordina la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) y resulta en una autorización para todos los países de la Unión Europea. Tal y como explicó la especialista de la AEMPS «tiene un calendario de 210 días de evaluación, pero se puede acortar, algunos han tenido una evaluación acelerada que se puede completar en 150 días y cuando ya se tiene la autorización, cada país decide sobre las condiciones de precio y reembolso». La Agencia Europea de Medicamentos es una estructura compleja, pero para los medicamentos de terapia avanzada, los comités implicados fundamentalmente son el comité de terapias avanzadas, el comité de farmacovigilancia y gestión de riesgos y el comité de medicamentos de uso humano, «que es el que tiene la opinión final para todos los medicamentos de uso humano», puntualizó Ruiz.
En la nueva nueva legislación farmacéutica esta estructura se pretende simplificar «porque los calendarios son muy complejos y si tiene que pasar por diferentes comités que se reúnen, se alargan mucho los procedimientos», especificó la experta que también señaló que para todos los medicamentos de uso humano, la opinión final es del CHMP, por sus siglas en inglés. Aquí hay un representante de cada país miembro de la Unión Europea más un suplente, dos observadores de Islandia y Noruega y cinco expertos adicionales que no representan al país, sino que son escogidos por el propio comité por un periodo de 3 años renovable en áreas que el comité considera de interés, que pueden ser terapias avanzadas, estadística, epidemiología, etcétera».
Asimismo, la experta puso el foco en la autorización de la exención hospitalaria que corresponde a las autoridades nacionales (en España a la AEMPS), por el que se regula la autorización de medicamentos de terapia avanzada de fabricación no industrial. «Los medicamentos de terapia avanzada que hemos llamado de fabricación no industrial que tienen esta autorización de uso lo tiene hospitales como Puerta de Hierro y el Clinic de Barcelona, que recibió la primera autorización de una CAR-T. Esta exención hospitalaria, no es una autorización de comercialización, sino que es una autorización al hospital que la solicita y está basada en evidencia clínica, pero también en controles de calidad», recalcó Ruiz.
«Esta exención está sujeta a una revisión anual de revisión de resultados generados cada año, se da por 3 años y es renovable. Podría utilizarse como un paso para luego ir a una autorización en la Unión Europea, pero no necesariamente. Por ejemplo, ARI-0001 está en esa vía completando estudios clínicos para poder acceder a una revisión por parte de la Agencia Europea de Medicamentos y se le dio la clasificación de Prime, es decir, de Priority Medicines«, explicó.
El abordaje del linfoma de células del manto
En el encuentro también se hizo mención a otras enfermedades de la sangre. ‘Hacia un cambio de paradigma en el abordaje del linfoma de células del manto’, fue el nombre de la ponencia de Ana Marín Niebla, del Hospital Universitario Vall d’Hebron de Barcelona.
Tal y como destacó en su discurso, el linfoma de células del manto «ha pasado de ser una enfermedad históricamente dramática porque no solamente era que los pacientes morían por esta enfermedad, sino que tenía el peor pronóstico de todos los linfomas y ahora, sin embargo, es la enfermedad en la que más terapias nuevas se han desarrollado».
Se trata de una enfermedad agresiva en el sentido de que es muy sintomática y «muy aparente». Generalmente son pacientes varones, con una mediana de edad de 70 años. «Lo que pasa es que ahora que lo diagnosticamos mejor», puntualizó Marín, quien explicó que «aparecen adenopatías en todos los territorios, normalmente el vaso, que es un gran órgano linfoide y que suele aumentar de tamaño si está afectado. En comparación con otros linfomas B tiene apetencia por circular en la sangre y se puede identificar en la sangre y distinguir perfectamente de las células normales que están circulando también en la sangre y también tiene una particular apetencia por afectar el tejido linfático de órganos que no son linfoides, las glándulas salivares, el tubo digestivo, el sistema nervioso central y cualquier otro órgano que no es linfoide per sé».
La especialista señaló que se ven diferentes características biológicas en las diferentes localizaciones del mismo linfoma en el mismo individuo. «Biológica significa diferentes mutaciones, diferentes alteraciones genéticas que dan lugar a una misma enfermedad, pero con características diferentes que luego comportan comportamientos distintos. Esa es la razón por la que después de un tratamiento que ha podido ser efectivo globalmente, no todos los focos de enfermedad se comportan igual. A lo mejor la enfermedad puede haber desaparecido en todos y quedar focos residuales o haber desaparecido, haber reducido toda la enfermedad y curiosamente haber un foco que paradójicamente aumentado», indicó.
Históricamente, el linfoma de células del manto se consideró una enfermedad que requería tratamiento desde el momento del diagnóstico, ya que la mayoría de los pacientes presentaban una enfermedad claramente progresiva. Sin embargo, a partir de 2010 y gracias a la mejora de las técnicas diagnósticas, se identificó un pequeño grupo de pacientes con formas indolentes de la enfermedad. Se trata de pacientes con enfermedad detectable, pero clínicamente estable, sin síntomas y con una calidad de vida normal. «Hoy en día sabemos que esos pacientes se pueden vigilar de manera estrecha», señaló la experta. Aun así, el seguimiento debe ser más riguroso que en otros linfomas indolentes, ya que la mayoría progresará en un plazo relativamente corto y acabará necesitando tratamiento.
Durante décadas, el tratamiento de referencia para este tipo de linfoma fue la quimioterapia. Los pacientes jóvenes y con buen estado general recibían esquemas más intensivos, mientras que los pacientes de edad avanzada o con mayor fragilidad eran tratados con regímenes de intensidad estándar. La llegada de un anticuerpo monoclonal dirigido frente a CD20, una proteína presente en los linfocitos B, permitió mejorar significativamente los resultados de la quimioterapia en los linfomas B.
Desde entonces, la inmunoquimioterapia se convirtió en el estándar terapéutico, explicó Marín. En los pacientes más jóvenes se incorporaron esquemas intensivos con citarabina a dosis altas, seguidos de trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos. Esta estrategia permitió aumentar de forma progresiva las tasas de remisión completa y prolongar significativamente la supervivencia.
Los datos acumulados durante los últimos veinte años muestran una mejora continua de los resultados clínicos, tanto en la calidad de las respuestas como en la supervivencia global de los pacientes. No obstante, el principal problema aparecía cuando se recaía de la enfermedad. Durante años, las opciones terapéuticas en recaída se basaron en nuevas combinaciones de quimioterapia y en algunos tratamientos dirigidos. Aunque estos fármacos demostraron actividad, las respuestas eran limitadas y de corta duración, además las remisiones completas eran poco frecuentes y cada nueva recaída se asociaba a periodos de control progresivamente más cortos.
La introducción de los inhibidores de BTK supuso un cambio de paradigma en el tratamiento del linfoma de células del manto al sustituir prácticamente la quimioterapia en las recaídas gracias a su mayor eficacia y mejor tolerancia. Posteriormente, fármacos de segunda generación como acalabrutinib mejoraron aún más el perfil de seguridad y demostraron beneficios también en primera línea. «Su incorporación ha permitido reducir estrategias más tóxicas, incluido el trasplante autólogo en determinados pacientes jóvenes», explicó la especialista.
Ante las recaídas tras estos tratamientos capaces de superar algunos mecanismos de resistencia a los inhibidores de BTK convencionales, y la terapia CAR-T, que ha mostrado una elevada eficacia en enfermedad avanzada. Además, las combinaciones de inhibidores de BTK con otros tratamientos dirigidos e inmunoterapias están ofreciendo resultados muy prometedores en este linfoma, incluso en pacientes de alto riesgo. Aunque siguen existiendo necesidades no cubiertas, especialmente en pacientes con factores biológicos de alto riesgo, sin embargo, «lo que vemos en el horizonte es un futuro sin quimioterapia», indicó Marín.
LMC y su impacto en el tratamiento del cáncer
Valentín García Gutiérrez, vicepresidente 2.º de la SEHH, presidente del GELMC y especialistas en el Hospital Universitario Ramón y Cajal de Madrid fue el encargado de la ponencia sobre la evolución en el abordaje de la leucemia mieloide crónica (LMC).
Se trata de una enfermedad poco frecuente que afecta con mayoritariamente a personas jóvenes y que ha protagonizado una de las mayores revoluciones terapéuticas de la historia de la oncología, tal y como expuso García. «Hace apenas dos décadas, la esperanza de vida de estos pacientes era de entre tres y cinco años, a pesar de que la mayoría se diagnosticaban de forma casual, estando completamente asintomáticos», señaló, añadiendo que «el 90 o 95% de los pacientes hacían una vida completamente normal cuando se les diagnosticaba una enfermedad cuya esperanza de vida era de tres a cinco años».
El cambio comenzó con el descubrimiento del cromosoma Filadelfia, una alteración genética presente exclusivamente en los pacientes con LMC. Posteriormente se identificó el gen responsable de la enfermedad, lo que permitió desarrollar un tratamiento dirigido específicamente contra esa alteración.
En este contexto, la llegada del primer inhibidor de tirosina quinasa, marcó un antes y un después. Este fármaco oral logró controlar la enfermedad de forma eficaz y evitar el trasplante de médula ósea en la mayoría de los pacientes. «Su éxito fue tan extraordinario que se convirtió en un referente para el desarrollo de terapias dirigidas en otros tipos de cáncer», afirmó García.
Gracias a este inhibidor de tirosina quinasa y a las generaciones posteriores, la LMC ha pasado de ser una enfermedad mortal a una patología crónica con una supervivencia equiparable a la de la población general. «Hoy en día nuestros pacientes viven lo mismo que cualquier persona de su misma edad y sexo», subrayó el especialista.
El impacto de estos avances ha ido más allá de la hematología. El desarrollo de fármacos dirigidos contra alteraciones moleculares específicas se ha extendido a numerosos tumores, hasta el punto de que actualmente existen inhibidores de tirosina quinasa para múltiples enfermedades oncológicas.
En la actualidad, los principales retos ya no son aumentar la supervivencia, sino «mejorar la calidad de vida y lograr que más pacientes puedan suspender el tratamiento de forma segura», destacó el experto. Gracias a la monitorización molecular, entre un 30% y un 40% de los pacientes pueden interrumpir la medicación sin recaer. «Tenemos pacientes que han dejado el tratamiento hace más de quince años», puntualizó.
Actualmente, siguen desarrollándose nuevas generaciones de fármacos, más selectivos y mejor tolerados, que continúan ampliando las opciones terapéuticas. Para el experto, la historia de la leucemia mieloide crónica representa uno de los mayores éxitos de la medicina de precisión y un ejemplo de cómo el conocimiento de las bases biológicas de una enfermedad puede transformar por completo su pronóstico.
FUENTE: Gaceta Médica
