Un estudio identifica poblaciones celulares con perfiles epigenéticos resistentes al tratamiento que explicarían por qué algunos síndromes mielodisplásicos progresan hacia leucemia mieloide aguda.
El análisis célula a célula muestra que la transformación no sigue una única trayectoria lineal, sino que diferentes clones malignos pueden evolucionar en paralelo y adquirir ventajas durante el tratamiento.
La investigación, publicada en la revista Leukemia, abre nuevas vías para detectar células resistentes y diseñar nuevas estrategias terapéuticas dirigidas a anticipar la progresión de la enfermedad.
Barcelona, 24 de julio de 2026. Los síndromes mielodisplásicos pueden evolucionar hacia una leucemia mieloide aguda secundaria, una forma especialmente agresiva y difícil de tratar. Comprender por qué algunas células malignas sobreviven al tratamiento y acaban impulsando esta transformación es uno de los grandes retos para anticipar la progresión de la enfermedad. Un estudio publicado en la revista Leukemia ha reconstruido célula a célula la evolución de estas poblaciones malignas y ha revelado que los cambios epigenéticos desempeñan un papel clave en este proceso.
La investigación ha sido dirigida por el Dr. Manel Esteller, jefe del Grupo de Epigenética del Cáncer del Instituto de Investigación Sant Pau (IR Sant Pau), profesor de investigación ICREA y catedrático de Genética de la Universitat de Barcelona. El trabajo combina el análisis de la metilación del ADN, de la expresión génica, del perfil mutacional y de la expresión de proteínas de superficie en células individuales para estudiar cómo evolucionan los síndromes mielodisplásicos antes y después del tratamiento hasta convertirse en leucemia mieloide aguda secundaria.
“Hasta ahora, la transformación de los síndromes mielodisplásicos en leucemia se había estudiado principalmente desde el punto de vista genético, atendiendo a la acumulación de mutaciones. Nuestros resultados muestran que la evolución epigenética también desempeña un papel clave y que diferentes poblaciones de células malignas pueden seguir trayectorias distintas hasta dar lugar a una leucemia más agresiva”, explica el Dr. Manel Esteller.
Una enfermedad que puede transformarse en una leucemia agresiva
Los síndromes mielodisplásicos son un grupo de cánceres de la sangre en los que la médula ósea produce células sanguíneas anómalas o insuficientes. Son enfermedades más frecuentes en personas de edad avanzada y, en algunos pacientes, pueden progresar hacia una leucemia mieloide aguda secundaria, que suele asociarse con resistencia a los tratamientos convencionales y con una menor supervivencia. Esta transformación puede producirse incluso después de que el paciente haya recibido tratamiento y haya experimentado inicialmente una mejoría clínica.
Uno de los tratamientos utilizados es la azacitidina, un agente hipometilante que modifica los patrones anómalos de metilación del ADN. La metilación es un mecanismo epigenético que regula la actividad de los genes sin alterar su secuencia y que puede determinar qué genes permanecen activos o inactivos en una célula. Aunque algunos pacientes responden inicialmente a la azacitidina, la enfermedad puede reaparecer o transformarse posteriormente en leucemia, lo que sugiere que algunas poblaciones celulares pueden sobrevivir al tratamientoy conservar capacidad de progresión.
Seguir la enfermedad célula a célula
Los autores analizaron 15 muestras de médula ósea procedentes de cinco pacientes cuya neoplasia mielodisplásica acabó transformándose en leucemia mieloide aguda después del tratamiento con azacitidina. De cada paciente se estudiaron tres momentos de la evolución de la enfermedad: el diagnóstico, el periodo posterior al tratamiento y la transformación en leucemia aguda. Tres pacientes habían presentado una respuesta clínica completa tras el tratamiento con azacitidina, mientras que dos fueron clasificados como no respondedores, y también se analizaron células de una médula ósea sana como referencia.
La investigación se centró en las células madre y los progenitores hematopoyéticos con características propias de células madre malignas. Estas poblaciones son especialmente relevantes porque pueden mantener la enfermedad, sobrevivir al tratamiento y originar nuevos clones tumorales. Su análisis individual permite detectar diferencias entre células que quedarían ocultas en estudios convencionales realizados sobre muestras heterogéneas formadas por miles de células.
“Los análisis convencionales ofrecen un valor medio de miles de células y pueden ocultar poblaciones minoritarias potencialmente relevantes. Trabajar en célula única nos permite ver que la enfermedad no está formada por una población homogénea, sino por múltiples subpoblaciones que evolucionan de manera diferente”, señala el Dr. Ignacio Campillo-Marcos, uno de los primeros autores del estudio.
Células con perfiles epigenéticos resistentes
Los resultados mostraron una tendencia general hacia un aumento de las alteraciones en los patrones de metilación desde la médula ósea sana hasta la transformación en leucemia mieloide aguda. En conjunto, las células de la fase leucémica presentaban una tasa de alteraciones epigenéticas superior a la observada en el momento del diagnóstico de la neoplasia mielodisplásica. Esta evolución indica que la progresión se acompaña de una mayor diversidad de estados epigenéticos y de una pérdida progresiva de la estabilidad de los patrones de metilación.
Los investigadores también identificaron diferencias entre los pacientes que respondieron al tratamiento y aquellos que no lo hicieron. En el momento del diagnóstico, los futuros respondedores no presentaban una tasa de alteraciones epigenéticas significativamente superior a la observada en la médula sana, mientras que los no respondedores ya mostraban valores más elevados. Aunque el reducido número de pacientes no permite considerar este resultado como un biomarcador clínico, los datos plantean la posibilidad de que el grado de alteración epigenética inicial pueda contribuir en el futuro a anticipar la respuesta al tratamiento.
“Estos resultados muestran que la metilación del ADN nos aporta una capa de información diferente a la genética. No solo importa qué mutaciones tienen las células, sino también cómo están regulados sus genes y qué grado de diversidad epigenética existe entre ellas”, señala el Dr. Campillo-Marcos.
El tratamiento modifica el paisaje epigenético
Después del tratamiento con azacitidina, las muestras presentaban una mayor tasa de alteraciones epigenéticas y una mayor heterogeneidad entre las células que en el momento del diagnóstico. Este incremento se observó tanto en los pacientes que respondieron inicialmente al tratamiento como en aquellos que no lo hicieron, lo que indica que la diversificación epigenética asociada a dicho tratamiento no puede interpretarse por sí sola como una señal de eficacia clínica.
En los respondedores, la azacitidina redujo considerablemente la cantidad de células madre malignas y de clones portadores de mutaciones. Sin embargo, las células que permanecieron mostraron una elevada diversidad de patrones epigenéticos. Esta observación sugiere que el tratamiento puede eliminar o reducir determinadas poblaciones celulares, mientras otras sobreviven y mantienen estados epigenéticos que podrían favorecer su persistencia y promover la progresión a una leucemia aguda.
“El tratamiento no actúa sobre una población homogénea de células malignas, sino sobre un ecosistema de clones con distintos estados epigenéticos. Algunas células pueden tener perfiles que les confieren una ventaja evolutiva, les permiten resistir mejor la presión terapéutica y favorecen su expansión posterior”, explica el Dr. Esteller.
Los autores subrayan que estos resultados no indican que la azacitidina provoque la progresión de la enfermedad. El fármaco ejerce una presión sobre las diferentes poblaciones celulares: elimina o reduce algunas, mientras que otras pueden sobrevivir y acabar participando en la recaída o en la transformación leucémica. El estudio también identificó diferencias en la metilación del gen NPHP4 entre los pacientes respondedores y no respondedores, en línea con investigaciones anteriores que habían relacionado su estado de metilación con la respuesta a los agentes hipometilantes, aunque este posible vínculo deberá validarse en grupos más amplios.
Clones que anticipan la futura leucemia
A partir de los datos de metilación, los investigadores reconstruyeron árboles epifilogenéticos que representan las relaciones entre las células individuales a lo largo de la evolución de la enfermedad. La longitud y la distribución de las ramas reflejan las diferencias acumuladas en sus patrones de metilación y permiten observar qué células comparten estados epigenéticos similares en cada fase.
En los dos pacientes que no respondieron al tratamiento, se identificaron células correspondientes a las muestras obtenidas tras el tratamiento con azacitidina situadas en las mismas ramas que las células de la posterior leucemia. Esto significa que, antes de que la transformación fuera clínicamente detectable, algunas poblaciones ya compartían patrones de metilación con las células observadas más adelante en la fase leucémica. Los resultados son compatibles con la posibilidad de que estas células sean seleccionadas durante el tratamiento y contribuyan a la resistencia al mismo y a la progresión, aunque el estudio no demuestra de forma directa que sean las que originan posteriormente la leucemia.
“Este hallazgo es importante porque nos indica que la transformación leucémica no aparece de forma repentina. Puede haber poblaciones celulares que evolucionen durante el tratamiento y promuevan la progresión mucho antes de que la enfermedad sea visible clínicamente”, destaca el Dr. Esteller.
Cambios en la actividad de los genes
Los investigadores analizaron también la expresión genética de 104.919 células e identificaron 35 poblaciones celulares diferentes. En los pacientes respondedores, la azacitidina se asoció con una reducción de las células madre malignas situadas en los compartimentos de células madre hematopoyéticas y progenitores mieloides. Esta disminución no se observó en los pacientes que no respondieron al tratamiento, aunque los autores advierten que el efecto registrado en el grupo de respondedores estuvo impulsado principalmente por uno de los tres pacientes.
El estudio identificó además 27 genes en los que la metilación se relacionaba significativamente con sus niveles de expresión. Entre los principales candidatos se encuentra STAT5B, un gen que desempeña un papel importante en la formación y diferenciación de las células mieloides. Esta asociación muestra que parte de los cambios de metilación detectados se acompaña de modificaciones en el funcionamiento de los genes y no constituye únicamente una diferencia descriptiva entre las células.
En los pacientes respondedores, el tratamiento se asoció con la activación de mecanismos de control del ciclo celular y reparación del ADN en los compartimentos celulares donde se localizan las células madre malignas, probablemente relacionados con la acumulación de daño en el ADN producida por la azacitidina. Al mismo tiempo, disminuyó la actividad de vías de señalización vinculadas a FLT3 y MAPK en esas mismas poblaciones celulares, frecuentemente relacionadas con una evolución desfavorable de la leucemia mieloide aguda. En estas células, también se observó una menor expresión de genes ligados a dos firmas asociadas, respectivamente, a células madre o progenitoras de leucemia mieloide aguda y a un peor pronóstico en las neoplasias mieloides.
Genética y epigenética actúan conjuntamente
Para completar el análisis, los autores estudiaron las mutaciones de 53 genes relacionados con las neoplasias mieloides y la expresión de 42 proteínas de superficie en 17.849 células. Se identificaron alteraciones en 12 genes implicados en diferentes procesos biológicos: reguladores epigenéticos y de la cromatina como EZH2, TET2, IDH1 y ASXL1; genes relacionados con la transcripción, como RUNX1 y BCOR; genes implicados en el procesamiento del ARN, como SF3B3 y U2AF1; y genes vinculados a la señalización celular, como NRAS, PTPN11, FLT3 y NPM1.
En el 80 % de los casos, los primeros acontecimientos genéticos afectaban a reguladores epigenéticos. Posteriormente aparecían mutaciones relacionadas con la transcripción y el procesamiento del ARN, mientras que las alteraciones más tardías tendían a afectar a las vías de señalización, especialmente a NRAS y FLT3. No obstante, los investigadores no encontraron una relación directa entre el tipo de regulador epigenético mutado y el grado de heterogeneidad de la metilación del ADN, lo que indica que la diversidad epigenética no puede explicarse únicamente por las mutaciones presentes.
En los pacientes que respondieron a la azacitidina, el número de clones mutados disminuyó de forma notable después del tratamiento. Sin embargo, durante la transformación en leucemia, se observó la persistencia de algunos clones, la expansión de poblaciones que inicialmente eran minoritarias y/o la aparición de nuevos clones mutados. Uno de los pacientes adquirió una mutación en FLT3 durante la progresión, una alteración que, según plantean los investigadores, pudo proporcionar a las células malignas una ventaja para superar las restricciones generadas por el tratamiento y recuperar su capacidad de expansión clonal.
“Genética y epigenética no evolucionan de manera independiente. Las mutaciones pueden proporcionar ventajas a determinadas células, pero su comportamiento depende también del estado epigenético y de los programas de expresión que tengan activos en cada momento”, explica el Dr. Esteller.
Hacia una medicina capaz de anticiparse a la evolución
Los resultados apoyan un modelo en el que múltiples poblaciones de células madre malignas evolucionan en paralelo durante la progresión de la neoplasia mielodisplásica. En lugar de seguir una única trayectoria lineal, estas poblaciones compiten, desaparecen, persisten o se expanden en función de sus características genéticas y epigenéticas y de la presión ejercida por el tratamiento. La transformación en leucemia sería, por tanto, el resultado de un ecosistema dinámico en el que diferentes clones coevolucionan y pueden adquirir ventajas en distintos momentos.
Esta visión podría permitir en el futuro identificar poblaciones residuales con mayor riesgo de impulsar la transformación leucémica y desarrollar tratamientos dirigidos contra estados epigenéticos compartidos por células genéticamente diferentes. “Ahora que hemos identificado cambios en la composición del epigenoma durante la evolución de la enfermedad, será importante estudiar cómo eliminar ese pequeño subgrupo de células con potencial de progresión, transformación y resistencia a los fármacos”, concluye el Dr. Esteller.
Los autores señalan como principal limitación del estudio el reducido número de pacientes analizados, por lo que el trabajo debe considerarse exploratorio. Sus resultados deberán validarse en cohortes más amplias y clínicamente bien caracterizadas para determinar sus posibles aplicaciones en el diagnóstico, la predicción del pronóstico y la selección de tratamientos. Estas investigaciones permitirán también aclarar cómo interaccionan las alteraciones genéticas y epigenéticas y hasta qué punto las poblaciones detectadas después del tratamiento pueden utilizarse para anticipar y prevenir la transformación en leucemia.
Artículo de referencia:
