Los hallazgos prometen dar forma a futuras estrategias de desarrollo y tratamiento de fármacos antiplaquetos
Un equipo de investigación dirigido por la Clínica Cleveland ha identificado una nueva vía terapéutica que podría remodelar la terapia antiplaquetaria. Descubrieron que apuntar a un receptor olfativo específico ubicado en la superficie de las plaquetas puede suprimir la formación de coágulos peligrosos sin aumentar el riesgo de sangrados potencialmente mortales.
“Este enfoque aborda directamente la necesidad de reducir la alta reactividad plaquetaria residual que persiste en algunos pacientes a pesar del uso de la terapia antiplaquetaria dual”, dice Scott Cameron, MD, PhD, Jefe de Sección de Medicina Vascular en la Clínica Cleveland y autor principal de la investigación, que se publicó en Circulation (2026;153[23]:1827-1844).
Antecedo: ¿Una conexión de coagulación olfatio?
El papel de las plaquetas es el foco de un laboratorio dirigido por el Dr. Cameron en el Departamento de Ciencias Cardiovasculares y Metabólicas, Cleveland Clinic Research. En una publicación de 2022 en el Journal of Clinical Investigation, él y sus colegas informaron sobre su descubrimiento de receptores olfativos en las plaquetas, que revisó la suposición anterior de que dichos receptores estaban presentes solo en las vías nerviosas desde la nariz hasta el cerebro.
Dr. El interés de la investigación de Cameron en las posibles conexiones entre el sentido del olfato y los coágulos de sangre se deriva de un encuentro con un paciente en 2018 que estaba usando productos químicos de limpieza con un olor fuerte justo antes del inicio de los síntomas del infarto de miocardio. “Eso me hizo empezar a pensar de manera diferente sobre la coagulación”, explica.
Dr. Cameron y sus colegas también sabían por trabajos anteriores que las moléculas de olor, como la carvona, el compuesto activo de la menta verde, podían activar las plaquetas. Dado que los olores no son utilizables como medicamentos, querían encontrar compuestos químicos estables y modificables que pudieran usarse como terapias. Basándose en su investigación previa sobre los receptores olfativos ectópicos en la vasculatura, se centraron en OR2L13, el receptor olfativo más prevalente identificado en las plaquetas humanas.
Elementos esenciales del nuevo estudio
En su estudio actual, los investigadores realizaron una detección de alto rendimiento de 8.000 compuestos bioactivos y no odorantes para identificar posibles agonistas para el receptor OR2L13. El candidato más prometedor, una sonda química designada CCF0054500, fue evaluado en una serie de estudios en humanos ex vivo y modelos murinos in vivo. Los estudios en humanos involucrados probaron el compuesto utilizando plaquetas aisladas de pacientes con enfermedad arterial coronaria (CAD) establecida y enfermedad arterial periférica (PAD).
Surgieron varios hallazgos clave:
- Inhibición amplia. CCF0054500 inhibió la activación plaquetaria desencadenada por múltiples receptores, incluidos los receptores PAR1, P2Y12, glicoproteína VI y tromboxano. “Descubrimos que inhibió tanto la activación bioquímica como la biomecánica de las plaquetas”, dijo el Dr. Cameron señala. “Esto representa un efecto más amplio en comparación con las terapias antiplaquetarias estándar como la aspirina y el clopidogrel, que se dirigen a vías bioquímicas específicas pero no mitigan la activación biomecánica de las plaquetas”.
- Capacidad para superar la resistencia a las antiplaquetas estándar. CCF0054500 suprimió efectivamente la alta reactividad plaquetaria residual en pacientes con CAD o PAD que habían seguido mostrando reactividad a pesar de tomar aspirina, clopidogrel o ambos.
- Protección contra trombos sin aumento del sangrado. En un modelo murino de lesión arterial, el compuesto redujo la formación de trombos arteriales en casi un 90 % sin alargar los tiempos de sangrado ni interrumpir la generación de fibrina. “La preservación de la actividad normal de coagulación para detener el sangrado, si se confirma en humanos, podría ser una gran ventaja sobre los medicamentos antiplaquetarios actuales”, dijo el Dr. Dice Cameron.
- Beneficios posteriores al MI. En un modelo murino de infarto de miocardio, el tratamiento con CCF0054500 conservó la fracción de eyección del ventrículo izquierdo y mejoró significativamente la supervivencia en relación con los controles.
Investigación e implicaciones clínicas
Además de identificar CCF0054500 como una sonda química que activa un receptor olfativo integral de la hemostasia, el equipo de investigación también descubrió cómo lo hace, al interrumpir el citoesqueleto de actina, la estructura debajo de la membrana de la plaqueta.
En resumen, a diferencia de los agentes tradicionales, CCF0054500 desencadena la fosforilación de la proteína de choque térmico 27. Este evento de señalización conduce a la despolimerización del citoesqueleto de actina, evitando esencialmente que las plaquetas se propaguen o cambien de forma para formar un coágulo estable.
“Esta idea puede beneficiar el desarrollo de futuras estrategias de terapia antiplaquetaria”, dijo el Dr. Cameron observa.
En el frente clínico, los investigadores señalan que se necesitan más estudios farmacocinéticos y ensayos en humanos para explorar el potencial práctico de estos hallazgos. “Con esa advertencia esencial”, el Dr. Cameron dice que “el objetivo de las plaquetas OR2L13 parece representar una nueva frontera prometedora en la prevención de la trombosis arterial, particularmente para los pacientes en riesgo a pesar de la terapia estándar de atención. Mediante el uso de una vía de señalización que deja intactos los mecanismos protectores de la hemostasia, este enfoque podría ofrecer una alternativa más segura para las poblaciones de alto riesgo, incluidos los ancianos y aquellos con enfermedad aterosclerótica compleja”.
“Este enfoque novedoso, meticulosamente caracterizado por el Dr. Cameron y su equipo que utilizan un agonista del receptor olfativo, es particularmente convincente porque parece actuar a través de un mecanismo posterior común a todas las vías de activación plaquetaria que tradicionalmente se han dirigido individualmente con medicamentos antitrombóticos”, señala el cardiólogo intervencionista A. Michael Lincoff, MD, que no participó en el estudio. “Si bien el hallazgo de que este agente puede inhibir la trombosis sin comprometer la hemostasia protectora en modelos de ratón aún no se ha corroborado en humanos, esta terapia tiene un potencial emocionante como medio para lograr el punto dulce de suprimir la alta reactividad plaquetaria residual en pacientes con enfermedades cardiovasculares sin riesgo excesivo de sangrado”.
FUENTE: Cleveland Clinic
