Científicos del EMBL y el FMP combinan una técnica de espectrometría avanzada con inteligencia artificial para observar interacciones moleculares en células intactas y abrir la puerta a nuevas terapias frente a futuras pandemias
Investigadores del EMBL de Hamburgo y del Instituto Leibniz de Investigación en Farmacología Molecular (FMP) han logrado cartografiar con un detalle sin precedentes la manera en que el virus de la gripe A modifica las células humanas infectadas. Para ello utilizaron un flujo de trabajo experimental personalizado que les permitió observar de forma directa cómo interactúan las proteínas dentro de las células intactas.
Según explican los investigadores, cuando este patógeno infecta una célula, libera su material genético (ARN) con las instrucciones para sintetizar sus proteínas, las cuales se propagan por toda la célula y alteran su maquinaria molecular para producir más partículas virales. Comprender este proceso en detalle es fundamental para diseñar mejores terapias farmacológicas y vacunas.
Se trata de la primera vez que se logran mapear estos contactos directos a gran escala en células intactas infectadas con el nivel de detalle estructural necesario para modelar su ensamblaje. “Nuestro trabajo ofrece una nueva forma de estudiar las interacciones entre el virus de la gripe y su paciente en su contexto natural y con información estructural. Los resultados actuales son una instantánea de un momento durante la infección y abren la puerta al estudio de las interacciones entre el virus de la gripe y su paciente a lo largo de todo el ciclo infeccioso”, apunta Jan Kosinski, jefe de grupo en el EMBL de Hamburgo.
El principal obstáculo de las investigaciones previas era que empleaban métodos bioquímicos en los que resultaba obligatorio romper la célula para medir las interacciones. Al desaparecer los compartimentos celulares, proteínas que jamás habrían coincidido de forma natural terminaban encontrándose en el tubo de ensayo, mientras que los contactos frágiles o específicos de una ubicación concreta se perdían.
Para solucionar este problema, Kosinski explica que supieron que los colaboradores, Boris Bogdanow y Fan Liu, del FMP Berlín, habían desarrollado una versión especializada de la espectrometría de masas de reticulación, una técnica consolidada para mapear los contactos proteicos, adaptada específicamente a las células infectadas por virus. De esta manera, a través de la nueva metodología adaptada, detectaron interacciones efímeras directamente en su entorno nativo.
Al combinar los datos de la XL-MS con modelos computacionales, el equipo pudo predecir cómo se ensamblan las estructuras. Para lograrlo, recurrieron a una versión modificada de AlphaFold, el algoritmo de predicción de estructuras proteicas galardonado con el Premio Nobel. “La principal ventaja del método AlphaFold modificado es que nos permitió incorporar directamente nuestros datos experimentales de reticulación al modelado estructural. Esto le indica al modelo qué partes de las proteínas virales y del paciente se encuentran cerca unas de otras dentro de las células infectadas”, asegura Kosinski.
El estudio, publicado en Nature Microbiology, reveló dos mecanismos clave mediante los cuales el virus secuestra la célula humana. El primero involucra a la hemaglutinina, una proteína de la superficie viral que el patógeno emplea para unirse e ingresar a las células. Por parte del segundo mecanismo, afecta a los paraspeckles, unos diminutos compartimentos con forma de gotitas ubicados en el núcleo celular.
Este enfoque de “mapeo en contexto” no solo abre nuevas vías para comprender la gripe, sino que sienta las bases para estudiar otros virus.“Si bien los factores y mecanismos exactos del paciente suelen diferir de un virus a otro, creemos que nuestro enfoque general que combina la reticulación intracelular, el modelado estructural y el seguimiento de la biología celular dirigida para mapear las interacciones nativas virus-huésped en etapas específicas de la infección sigue siendo ampliamente aplicable”, concluye Kosinski.
Por su parte, Bogdanow coincide al destacar que “aunque este estudio se ha centrado en una cepa adaptada al laboratorio, sienta las bases para aplicar la metodología a virus con potencial relevancia pandémica, como el H5N1, y para descubrir las redes de interacción que sustentan su multiplicación en células humanas”.
FUENTE: ConSalud.es
