Pavlos Msaouel, profesor asistente de oncología médica genitourinaria en el MD Anderson Cancer Center, compartió una publicación en LinkedIn:
“Nuevo informe de caso de acceso abierto en Therapeutic Advances in Medical Oncology que creo que es un caso de enseñanza útil sobre la plasticidad tumoral y el valor de la patología molecular longitudinal integrada.
Un paciente joven con síndrome de HLRCC (línea germelina FH p.S419P) presentó una masa sinusal renal. El tumor mostró dos componentes mezclados: un componente oncocítico de menor grado (PAX8+, GATA3 débil) y un componente pleomórfico de mayor grado (PAX8–, GATA3+, CK7+). Después de nivolumab + cabozantinib y nefrectomía, la muestra de resección fue dominada por el componente pleomórfico PAX8-negativo, GATA3/p63-positivo con solo 2SC variablemente positivo, imitando de cerca el carcinoma urotelial del tracto superior.
Esa semejanza es una verdadera trampa diagnóstica, y equivocarse habría apuntado a una terapia dirigida a la urotelia. Lo que lo resolvió fue integrar el perfil de ADN y ARN en el tejido previo y posterior al tratamiento: la transcriptómica mostró la infidelidad del linaje ya presente en el momento del diagnóstico, y el tumor posterior al tratamiento se mapeó a medio camino entre el RCC y el cáncer de vejiga, una identidad “híbrida” transcripcional.
Críticamente, la infidelidad fue parcial, no un cambio de linaje completo: el tumor ganó factores de transcripción urotelial aguas arriba (GATA3/p63), pero nunca participó en el programa de diferenciación urotelial aguas abajo – las uroplacinas, TROP2 y HER2 estaban casi ausentes (HER2 IHC 0). Una firma EMT marcadamente elevada apuntaba a la desdiferenciación impulsada por EMT como mecanismo.
La pérdida de FH bialélica más una baja carga mutacional tumoral (3 mut/Mb) confirmó la RCC deficiente en FH en lugar del carcinoma urotelial (que generalmente lleva un TMB mucho más alto).
Este es un informe de un solo paciente que genera hipótesis y no puede establecer la causalidad entre las alteraciones secundarias de TP53/NF2/KMT2A y la infidelidad del linaje, ni la frecuencia. El objetivo es ilustrar cómo la gestión integrada y basada en el diagnóstico funciona en un entorno genuinamente ambiguo. La dinámica clonal también fue informativa: la terapia pareció desvanecer el clon oncocítico positivo para PAX8, mientras que un clon mutante PAX8-negativo TP53/KMT2A llegó a dominar, y una variante subclonal de NF2 se perdió después del tratamiento, consistente con la selección clonal asociada al tratamiento.
Esta biología dio forma directa a la gestión. El perfil molecular eliminó la justificación de los agentes uroteliales (sin TROP2 – sin sacituzumab govitecan; HER2 negativo), y la resistencia al cabozantinib hizo que la inhibición continua de VEGFR/MET fuera poco atractiva. El paciente fue tratado con nivolumab + ipilimumab integrado con radioterapia, con marcada regresión de las lesiones tratadas y no tratadas y sin evidencia de enfermedad activa en el seguimiento más reciente, 16 meses después de la cirugía”.
Título: Infidelidad de linaje en RCC deficiente en FH con alteraciones somáticas secundarias: un informe de caso e implicaciones para el diagnóstico y el tratamiento
Autores: Jianping Zhao, Derek B. Allison, Giannicola Genovese, Stephanie Rock, Noah Spies, Michael Hensley, Gleb Khegai, Anastasiya Makeeva, Daria Melikhova, Lev Bedniagin, Patrick J. Hensley, Zin W. Myint, Pavlos Msaouel
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FUENTE: OncoDaily
