Durante los últimos 15 años más o menos, se ha utilizado una clase de medicamentos llamados inhibidores de puntos de control inmunitario para tratar el melanoma, el tipo más peligroso de cáncer de piel.
Para muchos pacientes, producen resultados notables. Para otros, no hacen nada.
Todavía no sabemos realmente por qué. Pero en una nueva investigación publicada en el Journal of Experimental Medicine, observamos células inmunes llamadas macrófagos atacando las células de melanoma en tiempo real, lo que puede ofrecer pistas sobre cómo podemos hacer que esas terapias funcionen para todos los pacientes, no solo para algunos.
Tumores, fríos y calientes
Uno de nosotros (Yuki) trató a pacientes con melanoma en Japón como dermatólogo. El otro (Tri Phan) dirige un laboratorio en el Instituto Garvan de Sydney, donde su equipo se especializa en observar las células del sistema inmunológico en tiempo real.
Cuando Yuki quiso entender por qué los inhibidores de los puntos de control inmunitarios estaban fallando para muchos pacientes, se unió al laboratorio de Tri Phan para continuar su investigación.
El tratamiento falla en lo que los oncólogos llaman tumores “fríos”, donde el entorno del cáncer evita activamente un tipo de célula inmune llamada célula T que lo ataque. Uno de los objetivos de nuestro laboratorio es tratar de resolver cómo hacer que los tumores se “calienten”, permitiendo que las células T penetren y destruyan las células cancerosas
Las amas de casa que hemos estado ignorando
En 1908, el zoólogo ruso Ilya Mechnikov recibió un Premio Nobel por el descubrimiento de la fagocitosis (“alimentación celular”) en el sistema inmunológico, que es llevada a cabo por células que él llamó macrófagos (del griego para “grandes comedores”).
Estas células envuelven y limpian los escombros causados por el daño tisular y la muerte celular. A menudo son consideradas como las amas de casa silenciosas y sin complicaciones del cuerpo.
Sin embargo, su papel en el cáncer a menudo se ha pasado por alto. A diferencia de otras células inmunitarias que se mueven a través de la sangre y patrullan todo el cuerpo, los macrófagos son “residentes en los tejidos” y se quedan en un solo lugar.
Estudios anteriores sobre el papel de los macrófagos en el cáncer asumieron que estas amas de casa eran todas iguales. Pero cuando miramos de cerca en la piel, quedó claro que había muchos tipos diferentes de macrófagos viviendo en diferentes capas.
Un tipo particular de macrófagos (reconocido por una proteína llamada CD169) vive en una parte más profunda de la piel, llamada hipodermis.
Descubrimos que estos macrófagos se colocaron alrededor de los bordes de un tumor de melanoma, como si estuvieran tratando de amurallarlo. Cuando agotamos los macrófagos, los melanomas crecieron, lo que sugiere que estaban restringiendo el crecimiento de los tumores.
Viendo cómo se comen las células cancerosas vivas
Para entender lo que estos macrófagos positivos para CD169 estaban haciendo realmente, utilizamos una técnica de imagen avanzada llamada microscopía intravital de dos fotones. Esto nos permite ver cómo se desarrollan los procesos biológicos en el tejido vivo en tiempo real.
Lo que vimos fue sorprendente: los macrófagos estaban “mordisqueando” y envolviendo activamente las células vivas del melanoma. Si bien habíamos visto que los macrófagos comían células muertas en nuestro laboratorio antes, nunca los habíamos visto comer una célula de melanoma viva en un organismo modelo.
Lo que fue aún más sorprendente fue que este ataque inmunológico estaba ocurriendo sin la necesidad de células T, o anticuerpos producidos por otro tipo de células inmunitarias llamadas células B, los actores inmunes más comúnmente atribuidos a combatir el cáncer.
También confirmamos que esto no es algo que simplemente sucede en el laboratorio. Nuestros colegas del Instituto de Melanoma de Australia analizaron muestras de pacientes con melanoma humano y encontraron poblaciones similares de macrófagos que expresan CD169 en los bordes del tumor, lo que sugiere que pueden desempeñar un papel protector similar allí.
Llamando a la caballería – implicaciones para las terapias
Los macrófagos no solo limpian los escombros. También pueden alertar al sistema inmunológico del peligro. Después de haber digerido los desechos, pueden mostrarlos como una “bandera roja” biológica para dirigir a las células T para encontrar y matar las células cancerosas.
Todavía no está claro qué hace que un macrófago decida si deshacerse silenciosamente de los desechos sin alertar al sistema inmunológico, o ondear las banderas rojas para activar el sistema inmunológico. Debido a que los macrófagos que expresan CD169 están estratégicamente posicionados alrededor de los tumores, sospechamos que pueden tener la clave.
Los macrófagos están muy extendidos en la mayoría de los tumores sólidos, incluyendo glioblastoma, cáncer de mama y muchos otros. Este es un ejército que ya está en su lugar esperando ser movilizado.
Nuestro siguiente paso es entender con precisión cómo estos macrófagos comen células cancerosas vivas y cómo pueden comunicar el peligro a las células T, para que podamos aprovechar esta población con nuevos tratamientos.
FUENTE: The Conversation
