28/05/2026
¿Qué pasaría si pudieras curar el cáncer usando el propio sistema inmunológico del cuerpo? La terapia con células CAR-T, una forma de terapia con células inmunitarias que utiliza células inmunitarias vivas, ha demostrado ser altamente efectiva contra los cánceres de sangre como el linfoma y la leucemia. Sin embargo, la terapia actual con células inmunitarias no puede tratar todos los tipos de cáncer. El profesor Yuki Kagoya de la División de Inmunología de Tumores del Instituto de Investigación Médica Avanzada está trabajando para cerrar la brecha entre la investigación básica y la aplicación clínica, con el objetivo de hacer que la terapia con células inmunitarias sea accesible para más pacientes y, en última instancia, conquistar el cáncer.
Terapia celular CAR-T: Convertir las células vivas contra el cáncer
La inmunoterapia contra el cáncer, que utiliza el sistema inmunológico para tratar el cáncer, está ganando reconocimiento como la “cuarta modalidad de tratamiento del cáncer”, junto con la cirugía, la quimioterapia y la radioterapia. Un buen ejemplo son los inhibidores de puntos de control inmunitarios, medicamentos que liberan los frenos, como PD-1/PD-L1, que las células cancerosas colocan en las células inmunitarias, liberando su capacidad de ataque.
La investigación del profesor Kagoya se centra en la terapia con células inmunitarias, que implica la modificación genética de las células inmunitarias para aumentar su poder de ataque y apuntar directamente a las células cancerosas. En la terapia de células CAR-T, las células T se extraen del paciente y se equipan con CAR (receptores de antígeno quimérico) que reconocen los marcadores en la superficie de las células cancerosas. Las células modificadas se cultivan y expanden en el laboratorio antes de ser infundidas de nuevo en el paciente para atacar el cáncer directamente. Este enfoque ha demostrado una eficacia notable contra los cánceres de sangre, incluida la leucemia linfoblástica y el linfoma maligno, y ha sido cubierto por el seguro médico nacional desde 2019.
“Los resultados en los cánceres de sangre han sido notables. Algunos cánceres de sangre que antes eran intratables ahora pueden ser llevados a la remisión a largo plazo, y en algunos casos incluso pueden curarse. Pero los desafíos siguen siendo: el costo es extremadamente alto, los efectos secundarios pueden ser graves y la recaída después de la remisión es una preocupación real. El mayor problema, sin embargo, es que es ineficaz contra la mayoría de los cánceres de tumores sólidos. Estamos trabajando para mejorar la efectividad de las terapias con células inmunitarias, incluido CAR-T, con el objetivo final de desarrollar tratamientos que puedan curar completamente cualquier tipo de cáncer”.
La ventaja de la “droga viva”
“La terapia de células inmunitarias utiliza células vivas, por lo que se llama un ‘droga vivo’. Los medicamentos convencionales pierden su efecto una vez que se descomponen en el cuerpo, y a menudo no está claro si realmente han llegado al sitio afectado. También está el problema de la resistencia a los medicamentos, en el que los medicamentos eventualmente dejan de funcionar.
Las células vivas, por el contrario, pueden multiplicarse donde se necesitan y adaptarse a su entorno. Es más, incluso después de que las células cancerosas han sido destruidas, estas células inmunitarias sobreviven y continúan vigilando. Cuando lo piensas de esa manera, creo que las terapias basadas en células como la terapia de células inmunes son lo que se lesará para curar completamente los cánceres difíciles que no podemos tratar hoy en día”.
El profesor Kagoya tiene grandes esperanzas para el desarrollo de terapias y medicamentos basados en células inmunitarias. Con el objetivo final de conquistar el cáncer, continúa su investigación sobre la terapia con células inmunitarias a través de dos enfoques principales.
La primera es entender las propiedades de las células T a nivel genético para encontrar mejores formas de modificarlas. Las propiedades celulares están determinadas por aproximadamente 20.000 genes y pueden cambiar drásticamente dependiendo de las interacciones moleculares. Usando tecnologías de edición de genes como CRISPR/Cas9, el equipo está trabajando para mejorar la “calidad” de las células T manipulando genes objetivo.
El otro es el desarrollo de genes artificiales. Ahora es posible diseñar y construir genes artificialmente desde cero utilizando ADN, células y otros componentes biológicos como bloques de construcción, un campo que avanza rápidamente conocido como biología sintética.
“El hecho de que sea una terapia de células inmunitarias no significa que tengamos que depender únicamente de las células inmunitarias naturales. Los propios CAR son genes artificiales, diseñados y construidos para reconocer marcadores específicos de células cancerosas. Diseñamos genes nosotros mismos con objetivos específicos en mente: adquirir funciones específicas, superar la resistencia y más”.
Prevenir el agotamiento de las células inmunitarias
Para las células T genéticamente modificadas que regresan al cuerpo del paciente, la persistencia, definida como la capacidad de seguir trabajando el mayor tiempo posible, es fundamental. Esta actividad sostenida ayuda a mantener la eficacia terapéutica y a prevenir la recurrencia y la metástasis. Sin embargo, la investigación ha demostrado que las células T se agotan en el transcurso del tratamiento prolongado.
“Este fenómeno fue descubierto originalmente por investigadores que estudiaban infecciones virales. En infecciones prolongadas como el VIH y la hepatitis, las células T que ejercen continuamente funciones inmunes pierden gradualmente su eficacia. Este fenómeno se conoce como agotamiento. El mismo tipo de agotamiento se ha observado en las células T que luchan contra el cáncer, por lo que también estamos trabajando en formas de prevenirlo”.
El agotamiento de las células T involucra moléculas como PD-1 que frenan a las células inmunitarias. Pero apuntar a la PD-1 por sí sola no evita fundamentalmente el agotamiento ni restaura la función de las células T. El profesor Kagoya y su equipo recurieron al epigenoma, un sistema que altera la expresión génica a través de modificaciones químicas en el ADN y las histonas sin cambiar el código genético en sí. Ahora están trabajando en la regulación de los factores epigenómicos vinculados al agotamiento y la reprogramación de las células T agotadas para restaurar su función.
Abordar el mayor desafío: tratar tumores sólidos
Otro tema importante de investigación es el tratamiento de tumores sólidos. La terapia con células CAR-T ha demostrado ser muy eficaz contra los cánceres de sangre. Pero aún no ha demostrado resultados contra los tumores sólidos, como los cánceres de estómago, pulmón y colorrectal, que constituyen la gran mayoría de los casos de cáncer.
Una razón es que los tumores sólidos carecen de marcadores objetivo claros para las células CAR-T.
“El cáncer de sangre es relativamente sencillo. Están formados por células bastante uniformes, por lo que la mayoría de ellos expresan la misma molécula objetivo. La introducción de las células CAR-T que se dirigen a esa molécula les permite eliminar la mayoría de las células cancerosas. Sin embargo, los tumores sólidos son mucho más complejos. No todas sus células expresan las mismas moléculas objetivo. Incluso si vas tras uno, las células que expresan diferentes moléculas sobrevivirán”.
Además de eso, los tumores sólidos están fuertemente fortificados, lo que dificulta enormemente la infiltración de las células T.
“El sangre está formado por células inmunitarias llamadas linfocitos, por lo que para las células T, luchar contra el cáncer de sangre es como luchar en el territorio local. Los tumores sólidos, por el contrario, están protegidos por un microambiente tumoral que incluye fibroblastos, macrófagos y otras células que apoyan activamente el crecimiento del cáncer. Para desarrollar una terapia de células inmune efectiva contra los tumores sólidos, necesitamos encontrar una manera de romper esas defensas”.
Hacia la “terapia celular CAR-T universal”
El profesor Kagoya y su equipo también participan en investigaciones prospectivas destinadas a hacer que la terapia con células CAR-T sea más ampliamente accesible. Específicamente, están llevando a cabo investigación y desarrollo sobre “terapia celular CAR-T universal”.
La terapia celular CAR-T actual es completamente personalizada, lo que requiere que las células inmunitarias recolectadas de cada paciente se procesen y expandan individualmente, lo que hace que el tratamiento consuma mucho tiempo y sea extremadamente costoso.
En la actualidad, un solo tratamiento puede costar decenas de millones de yenes, lo que limita el acceso a solo un pequeño número de pacientes.
La terapia universal de células CAR-T que está desarrollando el profesor Kagoya implica producir grandes cantidades de células CAR-T a partir de células T recolectadas de donantes sanos, almacenarlas y hacerlas fácilmente disponibles para su uso en cualquier paciente en cualquier momento. Si se realizara, esto reduciría drásticamente los costos y haría que el tratamiento fuera mucho más accesible.
Usar las células de otra persona, por supuesto, desencadena el rechazo. El desafío es crear células que eviten el rechazo al tiempo que ofrecen efectos terapéuticos confiables.
“A nivel mundial, la investigación está avanzando hacia la terapia universal con células inmunes, incluidos los esfuerzos para resolver el problema del rechazo. El potencial económico es enorme, por lo que las empresas farmacéuticas y biotecnológicas están aclanando, y ya se están llevando a cabo ensayos clínicos a gran escala. Somos un laboratorio pequeño, pero planeamos construir cuidadosamente a partir de la investigación básica, basándonos en el conocimiento que hemos acumulado a lo largo de los años”.
De hematólogo a científico investigador
El profesor Kagoya ahora dirige un laboratorio de investigación, pero después de graduarse de la escuela de medicina, pasó varios años como hematólogo en ejercicio. Se había sentido atraído por la investigación básica desde que entró en la escuela de medicina, pero fue su experiencia en hematología la que finalmente lo puso en el camino para convertirse en investigador.
“En el tratamiento de los cánceres de sangre, realizamos trasplantes de médula ósea. Incluso los pacientes que apenas responden a la quimioterapia a veces pueden curarse de un solo golpe a través de un trasplante. Presenciar esos resultados de primera mano fue lo que me llevó a la investigación básica”.
El trasplante de médula ósea, el trasplante de células inmunitarias de otra persona para atacar la leucemia, es en sí mismo una forma de terapia con células inmunitarias. Pero se desconoce si la médula de un donante funcionará para un paciente determinado hasta que se haga el trasplante. Por el contrario, la terapia con células CAR-T y la terapia con células T CR (receptor de células T) pueden apuntar directa y precisamente a moléculas claramente definidas.
“A principios de la década de 2010, estas terapias aún no habían alcanzado el uso clínico, pero los ensayos se estaban llevando a cabo en rápida sucesión, y los resultados estaban empezando a surgir. En ese momento, había muy pocos investigadores en Japón trabajando en este campo, así que decidí estudiar en Canadá y continuar mi investigación allí”.
Durante su tiempo en el extranjero, trabajó en investigaciones destinadas a mejorar la eficacia terapéutica mediante la incorporación de citoquinas, que son sustancias bioactivas involucradas en la activación de las células T, en los CAR.
“Cuando las células cancerosas y las células CAR-T se mezclan en un plato, las células cancerosas se eliminan por completo al día siguiente. La especificidad es notable. No atacan nada más que las células cancerosas. Al ver eso con mis propios ojos, me llamó la atención lo poderoso que realmente es este enfoque, y me absortí por completo en la investigación”.
Un entorno de investigación interdisciplinario que une la ciencia clínica y básica
El profesor Kagoya ha dirigido su laboratorio en la Escuela de Medicina de la Universidad de Keio durante tres años. Una de sus mayores fortalezas, dice, es la facilidad con la que las personas se conectan entre disciplinas.
Los laboratorios de investigación básica están todos alojados juntos en el Centro de Investigación Médica Integrada, por lo que es fácil ponerse en contacto con cualquier persona. Ser capaz de tener conversaciones casuales con investigadores que hacen un trabajo de clase mundial es algo por lo que estoy verdaderamente agradecido. Lo mismo ocurre con nuestras relaciones con los médicos. Además de proporcionar muestras clínicas, como las células cancerosas de los pacientes, con consentimiento informado, los médicos de Keio también están bien versados en la investigación básica, lo que permite a los equipos clínicos y de ciencia básica colaborar estrechamente mientras intercambian ideas”.
Para aquellos que están considerando la Escuela de Medicina de la Universidad de Keio y una carrera en investigación básica, ofrece este consejo: “Averigüe qué tipo de investigación hay por ahí, y también tengan curiosidad por el mundo más allá de la medicina”.
“Compartimos lo que hace nuestro laboratorio en nuestro sitio web, y la mayoría de los investigadores en estos días están haciendo lo mismo. Leer sobre lo que los investigadores están haciendo puede darte una idea real de lo que trata la Escuela de Medicina, y podría ayudarte a descubrir lo que quieres perseguir”.
“Y luego está la cuestión de cómo traducir la investigación en tratamientos del mundo real que llegan a los pacientes. No importa cuán sobresaliente pueda ser la investigación, las principales compañías farmacéuticas no la convertirán automáticamente en un medicamento. En algunos casos, los investigadores deben establecer nuevas empresas, asegurar financiación externa y desarrollar aún más la tecnología ellos mismos. Una comprensión amplia de estos aspectos comerciales y económicos le servirá bien en el futuro. Todavía estoy aprendiendo a medida que voy en ese lado de las cosas yo mismo”.
Poniendo la investigación en práctica: del banco a la cama
“En última instancia, lo que pretendo es la investigación traslacional, que cerrará la brecha entre la ciencia básica y la práctica clínica. La investigación básica en la que trabajé durante mi tiempo en el extranjero ahora se está utilizando en ensayos clínicos que involucran a pacientes. Ver que eso suceda, tanto como médico como investigador, es profundamente conmovedor. Es la parte más gratificante de lo que hago”.
Para el profesor Kagoya, la investigación no puede terminar en el banco. Trabaja incansablemente para avanzar en la ciencia básica mientras construye colaboraciones con empresas e instituciones de investigación y asegura fondos, todo para llevar tratamientos a los pacientes.
Detrás de todo esto hay una creencia inquebrantable: una terapia capaz de curar el cáncer debe llegar a los pacientes.
Yuki Kagoya
Profesor, División de Inmunología Tumoral, Instituto de Investigación Médica Avanzada, Escuela de Medicina de la Universidad de Keio
Yuki Kagoya se graduó de la Facultad de Medicina de la Universidad de Tokio en 2007 y completó un programa de doctorado (Doctorado en Ciencias Médicas) en medicina interna en su Escuela de Posgrado de Medicina en 2013. Después de trabajar en el Departamento de Hematología y Oncología del Hospital de la Universidad de Tokio, realizó investigaciones básicas sobre inmunoterapia contra el cáncer en el Centro de Cáncer Princess Margaret en Toronto de 2014 a 2018. Posteriormente, se desempeñó como profesor en el Departamento de Terapia Celular y Medicina de Trasplantes del Hospital de la Universidad de Tokio, director de la División de Respuesta Inmune del Centro de Cáncer de Aichi y profesor adjunto de Oncología Celular en la Escuela de Graduados de Medicina de la Universidad de Nagoya, antes de asumir su puesto actual en enero de 2023.
*Todas las afiliaciones y títulos enumerados son los que se indican en el momento de la entrevista.
