Investigadores identifican el papel de la proteína ADAMTSL4 en la pérdida de tejido muscular y adiposo asociada al cáncer y apuntan a su bloqueo como posible estrategia terapéutica
Una proteína secretada por los tumores, conocida como ADAMTSL4, podría desempeñar un papel fundamental en la caquexia oncológica, un proceso de emaciación del organismo que afecta principalmente al tejido muscular y adiposo. Investigadores de Helmholtz Múnich, la Facultad de Medicina de la Universidad de Heidelberg, el Centro Alemán de Investigación sobre la Diabetes (DZD) y la Universidad Técnica de Múnich (TUM) han identificado un mecanismo hasta ahora desconocido que puede provocar este proceso.
En concreto, ADAMTSL4 activa localmente la vía de señalización del TGF-β en el tejido musculary adiposo, desencadenando un programa catabólico. Los hallazgos identifican a esta proteína como una posible nueva diana para futuras terapias contra la caquexia oncológica. Los investigadores han publicado sus resultados en Cancer Discovery, la revista de la Asociación Americana para la Investigación del Cáncer.
Muchos pacientes con cáncer pierden una cantidad importante de peso durante la evolución de su enfermedad, algo que no se debe únicamente a una menor ingesta de alimentos. Los tumores pueden desencadenar activamente procesos de emaciación en el organismo que afectan principalmente al tejido muscular y adiposo.
La caquexia oncológica debilita todavía más a los pacientes y puede complicar el tratamiento. Con frecuencia, los afectados responden peor a las terapias y experimentan una menor calidad de vida. Aunque este proceso contribuye de manera sustancial a la carga de la enfermedad, actualmente no existe ninguna terapia farmacológica aprobada. “Queríamos comprender mejor qué señales del tumor desencadenan la degradación del tejido muscular y adiposo”, afirma el Dr. Mauricio Berriel Díaz, último autor del estudio y director del grupo de investigación del Instituto de Diabetes y Cáncer (IDC) de Helmholtz Múnich.
“Pudimos demostrar que ADAMTSL4 no solo está asociada a la caquexia, sino que puede impulsar activamente el proceso”
El equipo centró su investigación en ADAMTSL4, una proteína liberada por las células tumorales. En varios modelos murinos de caquexia oncológica, los científicos detectaron niveles elevados de ADAMTSL4 en sangre. Además, los niveles más altos de esta proteína se asociaron con una mayor pérdida de peso y una caquexia más pronunciada en pacientes con cáncer colorrectal y de pulmón.
Para comprobar si ADAMTSL4 está realmente implicada en el desarrollo de la caquexia, los investigadores modificaron específicamente la cantidad de esta proteína en las células tumorales de ratones. Al desactivar su producción en células tumorales que normalmente inducen caquexia, los animales perdieron significativamente menos masa muscular y grasa. Por el contrario, cuando aumentaron la producción de ADAMTSL4 en células tumorales que, en otras circunstancias, no provocan caquexia, estas células formaron tumores inductores de caquexia.
“Esto nos permitió demostrar que ADAMTSL4 no solo está asociada a la caquexia, sino que puede impulsar activamente el proceso”, afirma el Dr. Juliano Machado, primer autor del estudio e investigador postdoctoral en el IDC.
ADAMTSL4 activa localmente la vía de señalización del TGF-β
En una siguiente fase, los investigadores analizaron cómo ADAMTSL4 ejerce este efecto. Descubrieron que la proteína no activa directamente la degradación del tejido muscular y adiposo, sino que interviene a través de una vía de señalización ya conocida.
En la superficie de las células musculares, el TGF-β1 -un importante mensajero para la remodelación celular y tisular- se encuentra inicialmente en una forma inactiva. ADAMTSL4 se une a un componente de este complejo inactivo y libera así TGF-β1 activo. Esto activa, a su vez, vías de señalización que favorecen la degradación de proteínas en las células musculares y potencian la degradación de la grasa en los adipocitos.
Este mecanismo resulta especialmente relevante para el desarrollo de posibles terapias porque bloquear directamente el TGF-β supone un reto terapéutico. Esta vía de señalización desempeña numerosas funciones importantes en el organismo, por lo que una inhibición sistémica podría provocar efectos secundarios considerables.
ADAMTSL4 podría ofrecer una alternativa: la proteína es secretada por los tumores, se encuentra elevada en la caquexia y parece activar el TGF-β de forma local en los tejidos afectados. “En lugar de bloquear sistémicamente el propio TGF-β, en el futuro podríamos intentar inhibir específicamente un factor tumoral situado en una etapa anterior: la ADAMTSL4”, afirma el profesor Stephan Herzig, director del IDC. “Esto convierte a la ADAMTSL4 en una diana prometedora para el desarrollo de nuevas terapias contra la caquexia”, añade.
La ADAMTSL4 como posible diana terapéutica
Berriel Díaz advierte, no obstante, de que la caquexia oncológica no es un proceso uniforme: “Es poco probable que los niveles de ADAMTSL4 estén igualmente elevados en todos los pacientes; la regulación del apetito, los procesos inflamatorios y otros factores tumorales también pueden influir”.
Los resultados apuntan así hacia posibles estrategias terapéuticas personalizadas. En el futuro, podría ser posible identificar a aquellos pacientes con niveles elevados de ADAMTSL4 para quienes el bloqueo selectivo de esta vía de señalización pudiera resultar especialmente útil.
“Los resultados proporcionan una base para seguir investigando el ADAMTSL4 como diana terapéutica”, concluye Berriel Díaz. “De cara al futuro, será importante determinar si la inhibición selectiva de este factor puede ralentizar la pérdida de tejido muscular y adiposo en la caquexia oncológica”.
Con la “M1 Munich Medicine Alliance” se está creando un nuevo consorcio destinado a reunir la investigación biomédica de primer nivel en Múnich. En su primera ronda de financiación “Innovations for Patients”, investigadores de Helmholtz Múnich, junto con socios clínicos de la Universidad Técnica de Múnich (TUM) y la Universidad Ludwig Maximilian de Múnich (LMU), obtuvieron financiación para crear el “Centro M1 de Caquexia”. El centro proporcionará un marco para el desarrollo de nuevos enfoques terapéuticos contra la caquexia oncológica, una línea de investigación a la que contribuirán los resultados del presente estudio.
