Investigadores de Biohub aplican por primera vez IA y cribado genético a escala genómica en piel humana, hallando en un gel contra este receptor una eficacia similar a las terapias biológicas inyectables
Investigadores de Biohub llevaron a cabo lo que consideran el primer estudio CRISPR a escala genómica en células primarias de piel humana adulta y, posteriormente, recurrieron a un modelo de inteligencia artificial para analizar los resultados e identificar posibles dianas farmacológicas desconocidas hasta ahora para tratar la psoriasis. Entre los candidatos apareció uno inesperado: el receptor de la oxitocina, una hormona relacionada con el parto y conocida popularmente como la “hormona del amor” por su papel en la formación de vínculos sociales.
El equipo desarrolló geles tópicos con compuestos capaces de inhibir este receptor y otro objetivo considerado prometedor. Al probarlos en ratones con psoriasis, ambos tratamientos lograron reducir la inflamación cutánea con una eficacia comparable a la de un fármaco inyectable utilizado habitualmente por muchos pacientes. “Un análisis CRISPR a esta escala, guiado por IA, nos proporcionó respuestas a las que el campo nunca había tenido acceso, así como un posible tratamiento sorprendentemente eficaz”, declaró Shana O. Kelley, presidenta de bioingeniería y directora de Biohub en Chicago.
“Consideramos esto como un modelo a seguir”, añadió Abdrabou. “Los objetivos específicos que encontramos en la psoriasis son prometedores, pero de lo que más orgullosos estamos es del método en sí. Es una forma generalizable de encontrar tratamientos que quienes estudiamos enfermedades ni siquiera sabríamos que existen”. La psoriasis afecta a unos 125 millones de personas en todo el mundo y, aunque los casos leves suelen controlarse con tratamientos tópicos como las cremas con esteroides, los pacientes con formas moderadas o graves a menudo necesitan terapias sistémicas.
Los fármacos biológicos, por ejemplo, actúan sobre proteínas implicadas en la señalización inmunitaria, pero deben administrarse mediante inyecciones, pueden alcanzar costes de decenas de miles de dólares al año y conllevan el riesgo de una inmunosupresión generalizada. Las terapias orales aprobadas más recientemente evitan las inyecciones, pero sus principios activos siguen circulando por todo el organismo y pueden afectar a las vías inmunitarias más allá de la piel.
El reto, por tanto, ha sido desarrollar un tratamiento capaz de actuar directamente sobre las células cutáneas donde se inicia la psoriasis y bloquear de forma selectiva las vías implicadas en la enfermedad sin alterar el funcionamiento general del sistema inmunitario. Para avanzar en esta dirección, resulta fundamental comprender mejor la biología de los queratinocitos, las células que forman la capa más externa de la piel y uno de los principales focos de la psoriasis. Sin embargo, durante años, el estudio genético a gran escala de estas células mediante CRISPR se ha visto limitado por su resistencia a este tipo de análisis.
Uno de los principales obstáculos para estudiar mediante CRISPR la genética de los queratinocitos era la propia técnica utilizada para introducir el material genético en las células. Los compuestos químicos empleados habitualmente con este fin resultan tóxicos para los queratinocitos incluso en concentraciones bajas, lo que impedía realizar cribados genómicos a gran escala. Para sortear esta limitación, el equipo de Biohub desarrolló un nuevo método basado en las fuerzas generadas por una centrífuga, que permite introducir los componentes de CRISPR en las células sin recurrir a estos productos químicos.
Gracias a esta estrategia, los investigadores pudieron utilizar una biblioteca de unos 77.000 ARNguía para inactivar, uno por uno, alrededor de 19.000 genes en queratinocitos procedentes de dos donantes humanos. A continuación, analizaron cómo afectaba la pérdida de cada gen a los niveles de IL17RA, una proteína que permite a las células de la piel responder a las señales inflamatorias relacionadas con la psoriasis.
Mediante secuenciación genética, identificaron qué genes alterados modificaban la cantidad de IL17RA presente en las células y, con ello, elaboraron un mapa genómico de los reguladores de esta proteína en los queratinocitos, revelando posibles vías especialmente relevantes para la enfermedad. Un análisis genómico completo puede generar miles de resultados positivos, aunque la mayoría suelen corresponder a mecanismos biológicos ya conocidos.
Para separar estos hallazgos de aquellos que podrían revelar vías desconocidas hasta ahora, el equipo recurrió a VirtualCRISPR, una herramienta desarrollada por los propios investigadores y basada en un modelo de lenguaje de gran escala entrenado con literatura científica. El sistema analizó cada uno de los genes identificados en el cribado y determinó si los conocimientos recogidos en las investigaciones publicadas habrían permitido predecir su relevancia. De este modo, los genes que mostraban una fuerte asociación con los resultados del CRISPR, pero que apenas habían sido estudiados en relación con la psoriasis, fueron seleccionados como candidatos prioritarios para posteriores investigaciones.
Entre ellos destacaron dos genes para los que, además, parecía viable desarrollar tratamientos farmacológicos. El primero fue ALOX5, que codifica una enzima a la que ya se dirige el zileutón, un medicamento contra el asma aprobado por la FDA. El segundo, mucho más inesperado, fue OXTR, el gen que codifica el receptor de la oxitocina, cuya relación con la psoriasis o con la inflamación de la piel no había sido establecida previamente. Los investigadores comprobaron además que existe un compuesto, el cligosiban, capaz de inhibir la actividad de OXTR.
El equipo validó ambos objetivos en modelos tridimensionales de piel desarrollados en Biohubque reproducen la estructura en capas de la piel humana. Los experimentos mostraron que el zileutón podía modificar directamente el metabolismo de los queratinocitos, reduciendo los programas genéticos relacionados con la inflamación y la proliferación celular incluso en ausencia de células inmunitarias. Este resultado apunta a que su efecto se produce directamente sobre las células de la piel y no como consecuencia indirecta de una modificación de la respuesta inmunitaria.
Posteriormente, los investigadores formularon tanto el zileutón como el cligosiban en geles de aplicación tópica y los probaron en un modelo de psoriasis en ratones, comparándolos con un tratamiento inyectable dirigido contra IL17RA. Ambos geles lograron reducir la gravedad de la enfermedad en apenas cinco días y, al cabo de una semana, consiguieron resultados comparables a los del fármaco inyectable: la piel recuperó un grosor cercano al normal y las señales procedentes de las células inmunitarias se desplazaron hacia un estado antiinflamatorio.
El cligosiban destacó además por producir una recuperación más completa de la piel, un resultado que plantea la posibilidad de que el bloqueo de OXTR no solo reduzca la inflamación, sino que también contribuya a reparar la alteración de la barrera cutánea característica de la psoriasis crónica. Al actuar sobre vías específicas de los queratinocitos que no desempeñan un papel central en la función inmunitaria general, ambos compuestos podrían ofrecer, administrados de forma tópica, un efecto más localizado y evitar la inmunosupresióngeneralizada asociada a algunas terapias sistémicas.
A ello se suma que los dos compuestos cuentan con antecedentes de uso en humanos: la seguridad del zileutón está respaldada por décadas de utilización contra el asma, mientras que los antagonistas del receptor de oxitocina, incluidos algunos empleados para retrasar el parto prematuro, también han sido estudiados clínicamente. Este historial podría facilitar futuras investigaciones sobre el bloqueo de OXTR como estrategia terapéutica en dermatología.
FUENTE: ConSalud.es
